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Les malformations vasculaires sont des anomalies structurelles complexes et rares des vaisseaux sanguins et lymphatiques pouvant entraîner une morbidité importante. Nous manquons d’arbres décisionnels concernant le traitement des pathologies. Les traitements conventionnels tels que la chirurgie et /ou la sclérothérapie sont rarement curatifs, et à associés à un taux élevé de récidives et/ou de complications. Des études précliniques ont montré l’importance de la voie PI3 Kinase/AKT/ Mtor dans la croissance et l’organisation lymphatique. Les premiers essais thérapeutiques avec le sirolimus (inhibiteur mTOR) des résultats encourageants. Récemment, nous avons réalisé une étude mono-centrique prospective qui a montré un effet bénéfique du sirolimus avec des effets secondaires mineurs. Nous avons alors débuté une étude prospective, multicentrique cette fois, enrôlant un nombre plus important de patients afin d’évaluer statistiquement l’efficacité et la sécurité du sirolimus chez des patients atteints d’anomalies vasculaires réfractaires aux traitements conventionnels. Méthode : le traitement consiste en l’administration orale de sirolimus, à raison de mg/jour pour les adultes et 0,8 mg/m² sous forme de sirop en 2 prises pour les enfants de ce pendant 2 ans. L’intervalle thérapeutique devrait se quitter se situer entre 10 et 15 ng/Ml. Tous les patients ont été évalués cliniquement et biologiquement de façon mensuelle les trois premiers mois et ensuite tous les trois mois. Une IRM est réalisée avant le début du traitement et répétée tous les ans. Un total de 250 patients seront enrôlés, dans plusieurs centres européens. Les patients prendront le médicament pendant deux ans mais leur suivi se poursuivra encore sur cinq ans. Les résultats présentés dans ce mémoire sont ceux des patients belges après un an de traitement. Résultats : 21 patients ont atteint 12 mois de traitement. 90% ont présenté un bénéfice clinique, 63% une amélioration de leur qualité de vie, 73% une amélioration des anomalies de la coagulation. L’IRM volumétrique montre une réduction moyenne de volume de 12,73%. 81% des patients ont présenté des effets secondaires ne justifiant pas un arrêt du sirolimus. Conclusion : Le sirolimus s’est montré efficace et bien toléré chez ces patients atteints de malformations veineuses, lymphatiques, capillaro-veineuse ou d’un syndrome CLOVES. Background and objectives: Vascular malformations are rare complex structural abnormalities of blood and lymphatic vessels that can cause important morbidity. Therapeutic decision trees are missing out for theses pathologies. Conventional treatments such as surgery and/or sclerotherapy are rarely curative and associated with a high rate of recurrencies and/or complications. Preclinical studies have shown the importance of the PI3kinase/AKT/MTOR pathway in vascular and lymphatic growth and organization. First therapeutic trials with sirolimus (MTOR inhibitor) showed encouraging results. Recently, we conducted a monocentric prospective study that showed a beneficial effect of sirolimus with minor side effects. We have then begun a multicentric prospective study enrolling a larger number of patients to stastistically evaluate the efficacy and safety of sirolimus in patients with vascular abnormalities refractory to conventional treatments. Methods: treatment consists of the oral administration of sirolimus, at a dose of 2 mg per day for adults and 0.8 mg/m² twice daily for children, with target serum levels of 10 to 15 ng/Ml. All patients are evaluated clinically and biologically on a monthly basis for the first three months and then every three months. MRI will be performed after each year of treatment. Approximately 250 patients will be enrolled in total in several European centers. The study will span two years but patient follow-up will continue for up to five years. The results presented in this memory are those of Belgian patients after one year of treatment. Results: 21 patients reached 12 months of treatment. 90 % have showed a clinical benefit, 63% an improvement in their quality of life, 73% an improvement of coagulation abnormalities. Volumetric MRI shows an average volume reduction of 12, 7 3%. 81 % of patients experienced side effects that did not justify discontinuation of sirolimus. Conclusion: Sirolimus has been shown to be effective and well tolerated in these patients with venous, lymphatic, capillarovenous malformations or CLOVES syndrome.

Sirolimus --- Vascular Malformations

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Among vascular anomalies, glomuvenous malformations (GVM) are localized cutaneous lesions, often present at birth and expanding slowly with growth. They are caused by mutations inducing loss of function in the GLOMULIN, which alters the differentiation of vascular smooth muscle cells (VSMCs). Resulting glomus cells have an abnormally rounded shape and do not express some specific markers of vSMC. Dominant inheritrance is explained by the discovery of second-hit mutations wich locally induce complete loss of glomulin in the lesions. By in situ hybridization, the glomulin expression is specific for vascular smooth muscle cells, but its function and regulation of its expression are not yet known. The aim of this work was to find the elements that regulate the spatio-temporal expression of glomulin.
Previously, transgenic mice have been created with a construct (C1) containing the LacZ reporter gene under control of a 5Kb fragment from the region potentially promoter upstream of the ATG of glomulin. In the work reported here, we compared the reporter gene expression with the profile in the conventional KO containing a similar knock-in. In both cases, a vascular staining was found but is not only restricted to vSMC. We hypothesized that a part of intron 2, absent from the two constructs plays a role in regulating expression. Indeed, it is conserved between species and contains binding sites for GKLF, transcriptionnal repressor important in vSMC. Two novel constructs were designed, adding intron 2 downstream of LacZ (C2), or keeping the wild-type context and integrating LacZ after exon 3 (C3). Embryos that will derive from these transgenes should provide answers about the role of this intron. Finally, we also started experiments for overexpression or inhibition of GKLF in vSMC to quantify its effect on glomuline expression by real-time PCR. Therefore, a method of derivation and cultivation of vSMC from mouse aortas was established Parmi les anomalies vasculaires, les malformations glomuveineuses (GVM) sont des lésions cutanées localisées, présentes le plus souvent à la naissance et qui s’étendent lentement avec la croissance. Elles sont causées par des pertes de fonction dans le gène GLOMULINE ce qui altère la différenciation des cellules musculaires lisses vasculaires (vSMC). Les cellules glomiques qui en résultent ont une forme anormalement arrondie et n’expriment pas certains marqueurs spécifiques des vSMC. La transmission suit un mode dominant qui s’explique par la découverte de mutations second-hit induisant une perte locale complète de la glomuline dans les lésions. Il a été montré par hybridation in situ que l’expression de la glomuline est spécifique des vSMC. La fonction et la régulation de la glomuline ne sont pas encore bien connues et ce mémoire a pour but de découvrir des éléments qui contrôlent son expression spatio-temporelle.
Précédemment, des souris transgèniques ont été créées avec une construction (C1) contenant le gène rapporteur LacZ sous contrôle d’un fragment d’environ 5Kb de la région potentiellement promotrice située en amont de l’ATG de la glomuline. Ce mémoire compare le profil d’expression du gène rapporteur dans les lignées transgéniques à celui du KO conventionnel qui contient un knock-in similaire. Dans les deux cas, un marquage vasculaire a été révélé mais celui-ci n’est pas strictement limité aux vSMC. L’hypothèse à été posée qu’une partie de l’intron 2 absente de ces deux constructions jouerait un rôle dans la régulation de l’expression. En effet, cette région est conservée entre plusieurs espèces et contient notamment des sites pour GKLF, un répresseur de transcription important des vSMC. Deux nouvelles constructions ont donc été créées pour ajouter l’intron 2 en aval du gène LacZ (C2) ou en conservant le contexte sauvage et en intégrant le LacZ après l’exon 3 (C3). Les embryons qui en dériveront devraient apporter des réponses quant au rôle de cet intron. Finalement, nous avons réalisé les étapes préliminaires pour une surexpression ou inhibition de GKLF dans les vSMC afin de mesurer, par PCR en temps réel, les conséquences sur l’expression de GLOMULINE. Pour ce faire, une méthode de dérivation de vSMC à partir d’aortes de souris a été mise au point

Myocytes, Smooth Muscle --- Vascular Malformations --- beta-Galactosidase --- GKLF protein

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"The Journal of Vascular Anomalies (JOVA) is an international peer reviewed open access journal dedicated to the discovery and report of the scientific investigation, diagnosis, and treatment of congenital and acquired human vascular lesions."

Blood-vessels --- Blood Vessels. --- Vascular Malformations. --- Blood-vessels --- Diseases --- Diseases.

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Cerebral arteriovenous malformations --- Brain arteriovenous malformations --- Cerebral vascular malformations --- Intracranial arteriovenous malformations --- Arteriovenous anastomosis --- Brain --- Treatment. --- Blood-vessels --- Abnormalities

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Vascular malformations of the brain and spine pose many management challenges. This text provides a comprehensive, state-of-the-art review of the natural history, treatment options, and outcomes of patients with these conditions. Despite their relative rarity, these lesions are responsible for devastating injury to individuals and can cause an enduring physical, psychological, and economic burden on patients and families. Many new therapeutic options are now available with the advent of novel surgical, endovascular, and radiosurgical techniques. The basic sciences have fuelled development of small molecule and biologic therapies targeting the molecular basis of disease. Authored by international experts in the fields of neurosurgery, neurology, radiology, and radiation oncology, this book provides state-of-the-art treatment plans and discussions of ideal therapy. This text is aimed at practitioners in the fields of neurology, neurosurgery, neuroradiology, radiation oncology, rehabilitation medicine and allied fields who care for patients with brain and spinal vascular malformations.

Cerebral arteriovenous malformations --- Brain arteriovenous malformations --- Cerebral vascular malformations --- Intracranial arteriovenous malformations --- Arteriovenous anastomosis --- Brain --- Treatment. --- Blood-vessels --- Abnormalities --- Arteries --- Diseases --- Surgery. --- Vascular surgery