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Enzyme --- Endopeptidases --- Serine endoptidases --- Genetics

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The polymeric immunoglobulin receptor is the epithelial receptor that mediates the transport of polymeric IgA into mucosal secretions, including the respiratory tract.
In our laboratory, previous immunohistochemical studies have identified a decreased expression of pIgR in the bronchial epithelium from patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. This decrease in pIgR strongly correlated with the polymorphonuclear neutrophil infiltration (assessed by immunolocalisation of one of their major proteinases, namely neutrophil élastase) of the bronchial mucosa. Moreover, the reduced expression of plgR also correlated with airflow limitation defining the disease. We have therefore theorized that neutrophils could affect the plgR integrity, its function and epithelial expression.
By electrophoretic analysis, we have shown that soluble SC was rapidly degraded by activated neutrophils, through a serine proteinases activity. Moreover, the three major neutrophils serine proteinases (neutrophil élastase, proteinases-3 and cathepsin G) were confirmed to cleave SC. In addition, purified neutrophil élastase could also cleave polymeric IgA into monomers, whereas S-IgA appeared more resistant. Futhermore, we have demonstrated by immunofluorescence that the pIgR on the apical surface of human bronchial epithelial cells, in polarised cultures, was also degraded by purified neutrophil elastase.
Moreover, we have shown that SC produced by cultured human bronchial epithelial cells (Calu-3 cell line and primary cultures of bronchial explants) is also revealed that purified neutrophil elastase is also able to cleave the cell-surface plR expressed by human bronchial epithelial cells in polarized culture. Finally, we showed that the cleavage of plgR/SC by neutrophil proteinases affects its role of transport of polymeric IgA Le pIgR est le récepteur responsable du transport de l’IgA polymérique dans les diverses secrétions externes. Ce récepteur est exprimé par les cellules épithéliales des muqueuses, notamment respiratoires.
Dans notre laboratoire, des études immunohistochimiques récentes ont montré que, dans l’épithélium bronchique de patients atteints de bronchopneumonie chronique obstructive sévère, l’expression du pIgR était fortement diminuée. De plus, cette diminution corrélée significativement avec l’infiltration tissulaire par les neutrophiles (estimée par immunolocalisation d’une de leurs protéases majeures, l’élastase neutrophile) dans la muqueuse bronchitique de ces patients. De plus, l’expression réduite du pIgR était également en bonne corrélation avec la dégradation des tests fonctionnels d’obstruction bronchitique définissant la maladie. Dés lors, nous avons examiné les mécanismes potentiels qui peuvent rendre compte de cette expression déficiente du pIgR. Il nous a semblé intéressant de tester si les produits de sécrétion des neutrophiles infiltrant les bronches de ces malades, peuvent affecter l’intégrité du pIgR , sa fonction ou sa production par l’épithélium.
Nous avons pu démontré par analyse électrophorétique que la composante sécrétoire (SC) purifiée est rapidement digérée en présence de surnageant de neutrophiles activés, via une activité sérine protéase. Nous avons alors confirmés que chacune des trois sérine protéases purifiées (l’élastase neutrophile, la protéase-3 et la cathepsine G), clivent la SC. De plus, l’élastase neutrophile purifiée clive aussi l’IgA polymérique en monomères, alors que l’IgA sécrétoire semble plus résistante. D’autre part, nous avons montré que la SC produite en culture épithéliale est également dégradée par les sérine protéases des neutrophiles. De plus, une analyse en immunofluorescence a révélé que l’élastase neutrophile purifiée dégrade aussi le pIgR de surface des cellules épithéliales bronchitiques humaines (cultures primaires et lignée Camu-3) en culture polarisée. Nous avons finalement montré que cette diminution du pIgR a des répercussions sur le transport transépithélial de l’IgA polymérique

Serine Endopeptidases --- Neutrophils --- Immunoglobulin A --- Secretory Component

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Hepatitis C is an epidemic that affects about 200 million people worldwide. It is a liver inflammation caused by a virus of the flavivirus family. Depending on the country, hepatitis C does not have the same distribution within the population of the same country and between countries. HCV is transmitted through blood and all derived products, poorly sterilized material and re-use of needles. In the majority of cases a chronic phase installs that can progress to liver cirrhosis or cancer of the liver. HCV is a single-stranded positive-strand RNA virus. It is characterized by an important genetic polymorphism resulting in a varied genotype and a tropism immune and liver high. The degree of liver damage and type of genotype determines the decision to treat and support global infection. Pegylated dual is the classical treatment used mainly in countries with lower income. With the arrival of NS3/4A protease inhibitors, triple therapy replaces the dual therapy especially in genotype 1. One of the critical target for the replication process is the NS3/4A protease of HCV. Also a better understanding of the viral cycle development in testing effectives in vitro methods and characterization of NS3/4A viral protease, as potential target, has opened the door to the discovery of new molecules protease inhibitors. The first wave of its new drugs (boceprevir and telaprevir) which have been put on the market as early as 2011 are linear reversible covalent inhibitors. A second wave consists of non-covalent reversible inhibitors structure macrocyclic P1-P3 and P2-P4 either structure linear. Finally, other inhibitions strategies non peptidomimetrics are under investigations. L’hépatite C est une épidémie qui affecte environ 200 millions de personnes dans le monde. C’est une inflammation hépatique causée par un virus de la famille des flavivirus. L’hépatite C n’a pas la même distribution au sein de la population d’un même pays et entre les pays. Le VHC est transmis par le sang et tous les produits dérivés, les matériels ma stérilisés et les réutilisations des aiguilles. Dans la majorité des cas, une phase chronique s’installe pouvant évoluer vers une cirrhose hépatique, voire vers un cancer du foie. Le VHC est un virus à ARN monocaténaire à brin positif. Il est caractérisé par un polymorphisme génétique important se traduisant par un génotype varié et un tropisme hépatique et immunitaire élevé. Le degré de l’atteinte hépatique et le type de génotype conditionne la décision de traiter la prise en charge global de l’infection. La bithérapie pégylée est le traitement classique utilisé surtout dans les pays à moindre revenu. Ave l’arrivé des inhibiteurs de protéase NS3/4A, la trithérapie remplace la bithérapie particulièrement dans le génotype 1. L’une des cibles critiques est la protéase à sérine NS3/4A du VHC, impliquée dans la réplication. Aussi une meilleure compréhension du cycle viral par la mise au point de méthodes d’expérimentation in vitro efficaces et la caractérisation de la protéase NS3/4S, comme cible potentielle, a ouvert la porte à la découverte de nouvelles molécules antiprotéases. La première vague de ses nouveaux médicaments (bocéprévir et télaprévir) qui sont des inhibiteurs covalents linéaires réversibles. Une seconde vague est constitué par des inhibiteurs non covalents réversibles soit de structures macrocycliques P1-P3 ou P2-P4 soit de structure linéaires enfin d’autres stratégies d’inhibitions non peptidomimetiques sont en cours d’investigations.

Serine Proteinase Inhibitors --- Hepatitis C, Chronic

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This eBook is a collection of articles from a Frontiers Research Topic. Frontiers Research Topics are very popular trademarks of the Frontiers Journals Series: they are collections of at least ten articles, all centered on a particular subject. With their unique mix of varied contributions from Original Research to Review Articles, Frontiers Research Topics unify the most influential researchers, the latest key findings and historical advances in a hot research area! Find out more on how to host your own Frontiers Research Topic or contribute to one as an author by contacting the Frontiers Editorial Office: frontiersin.org/about/contact

NMDAR = N-methyl-d-aspartate receptor --- Enzymes - metabolism --- enzyme drug target --- d-serine --- L-serine

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Serine proteinases --- Serpins --- Protein Kinases --- Inhibitors. --- Physiological effect. --- Protein kinases