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Objectives : To assess the impact of BRA F mutation on the prognosis of patients with metastatic cutaneous melanoma in terms of overall survival and progression-free survival , before use of BRAF inhibitors. Secondarily, to define the role of immunohistochemistry as a technique for the detection of BRAF mutation in current spective study of ail patients with advanced cutaneous melanoma treated at CUSL with Dacarbazine between 2007 and 2011 or with Ipilimumab between May 2010 and February 2012. Of the l03 selected patients, BRAF status was tested by immunohistochemistry, Allele-Specific Real-Time PCR and/or pyrosequencing in 46 of them. For these, we evaluated treatment response (best response, response at 3 months and TTP) and overall survival of ail lines of treatment that occured between baseline and the end of the study, on the 19 May 2014. Eventually, overall survival, PFS and TTP according to BRAF status were calculated with the Kaplan-Meier method and the impact of BRAF mutation on these parameters was evaluated by log-rank test and Cox Proportional Hazard Model. We also evaluated the effectiveness of detecting the V600E BRAF mutation with immunohistochemistry by a comparison, in terms of sensitivity and specificity, to the results obtained by pyrosequencing on the same samples.Results: The BRAF gene was mutated in 37% of analyzed patients. About the impact on overall survival , the log-rank test shows that the mutation of BRAF i s a significant poor prognostic factor with a decrease in median overall survival (5.92 months vs 15.92 months, p = 0.03) and the multivariate analysis seems to indicate the same inference but is not significant (HR = 1 .639, p = 0.054). As to the PFS and TTP, both log-rank test and Cox Proportional Hazard Mode] (for FPS) don't show any impact of the mutation of BRAF on PFS nor on TTP (for PFS : p = 0.182 at log-rank test and p = 0.139 at Cox). Comparison between immunohistochemistry and pyrosequencing shows a perfect correlation between the two techniques (27 samples; Se: 100% ; Sp : 100%; PPV : 100%; NPV : 100%). Discussion: Our study tends to prove that the mutation of BRAF is a poor prognostic factor for patients with metastatic cutaneous melanoma but not on PFS or TTP and I literature remains contradictory about it. As our study is at risk of selection bias, we would like to analyse the BRAF status of the 57 untested patients to expand our sample and we underline the importance of taking et stocking samples of metastases for future research.On the role of immunohistochemistry in the current practice, there is currently no consensus. It could be used as first line and be followed by pyrosequencing in case of negative, uninterpretable or doubtful results. But, as the Next-Generation Sequencing is becoming the likely future reference method, immunohistochemistry might be reserved only for cases with little material available. Evaluer l'impact de la mutation BRAF sur le pronostic des patients atteints d'un mélanome cutané métastatique avant l'utilisation des inhibiteurs de BRAF, la littérature étant fort contradictoire à ce sujet. Secondairement, définir la place de l'immunohistochimie comme technique de détection de la mutation de BRAF dans la pratique clinique actuelle.Méthodes : Il s'agit d'une étude rétrospective portant sur l'ensemble des patients présentant un mélanome cutané de stade 3 ou 4 et traités aux CUSL par Dacarbazine entre 2007 et 2011 ou par lpilimumab entre mai 2010 et février 20 12. Parm i les 103 patients sélectionnés, le statut BRAF a été testé par immunohistochimie , Allele-Specific Real-Time PCR et/ou pyroséquençage chez 46 d'entre eux. Pour ceux-ci, nous avons évalué la réponse au traitement (meilleure réponse et réponse à 3 mois) et la survie globale (OS : Overall Survival) sur l'ensemble des lignes de thérapie administrées entre leur inclusion et la clôture de l 'étude le 19/05/2014. Finalement, la survie globale, la Survie Sans Progression (PFS) et le Temps Sans Progression (ITP) en fonction du statut BRAF ont été calculés par la méthode de Kaplan-Meier et l 'impact de la mutation BRAF sur ces paramètres a été évalué par le Logrank test et le Cox Proportional Hazard Model. Nous avons également évalué l 'efficacité de la détection de la mutation V600E de BRAF par immunohistochimie en la comparant, en termes de sensibilité et de spécificité, aux résultats obtenus par pyroséquençage sur les mêmes prélèvements.Résultats : Le gène BRAF est muté chez 37% des patients analysés. Concernant l'impact sur la survie globale, le Logrank test démontre que la forme mutée de BRAF est un facteur pronostique péjoratif significatif avec une diminution de la survie globale médiane (5.92 mois vs 15.92 mois, p =0.03), ce qui semble être également le cas en analyse multivariée mais sans être significatif (HR = 1.639, p = 0.054). Par contre, il n'y a pas d'impact sur la PFS et le ITP (p. ex. pour la PFS : p = 0.182 au Logrank test et p = O. 139 selon Cox) mais il faut signaler que le nombre de patients présentant une réponse, quel que soit le traitement, est faible (2,2%). La comparaison entre immunohistoch imie et pyroséquençage démontre une corrélation parfaite entre les deux techniques (27 prélèvements ; Se : 100% ; Sp : 100% ; VPP : 100% ; VPN : 100%).Discussion : Notre étude tend à prouver que la mutation de BRAF est un facteur de mauvais pronostic chez les patients atteints d'un mélanome métastatique mais sans avoir d'impact sur la PFS ni sur le TTP. Ces résultat s doivent être mis en lumière avec les nouvelles thérapeutiq ues disponibles. Néanmoins, notre étude présentant un risque de biais de sélection, nous souhaiterions analyser le statut BRAF des 57 patients non testés pour élargir notre échantillon et soulignons l'importance de prélever et stocker des biopsies des métastases pour de futures recherches. Concernant la place de l 'immunohistochimie dans la pratique courante, il n'existe actuellement aucun consensus. Elle pourrait être utilisée en première ligne et être suivie d'un pyroséquençage en cas de résultat négatif, ininterprétable ou douteux. Mais, le Next-Generation Sequencing étant la probable future méthode de référence, elle pourrait alors n'être réservée qu'aux cas présentant peu de matériel disponible.

Proto-Oncogene Proteins B-raf --- Melanoma

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Breast Neoplasms --- Oncogenes --- Proto-Oncogene Proteins --- Gene Amplification --- genetics --- genetics

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Chronic lymphocytic leukemia is a chronic blood disease affecting mature B lymphocytes. In chronic lymphocytic leukemia, there is a rise in the number of lymphocytes that can be explained, among others, by the inhibiton of the apoptosis of these cells. Apoptosis is a process of self-destruction of cells that is regulated by a system of anti-apoptotic and pro-apoptotic proteins. Overexpression of anti- apoptotic proteins, including Bcl-2, has been observed in chronic lymphocytic leukemia and this significant upregulation is thought to be one of the causes of this disease. Different strategies are possible to inhibit the rise in the abundance of Bcl-2 proteins such as the use of BH3 mimetic molecules that block the anti-apoptotic action or molecules that inhibit the synthesis of Bcl-2 proteins. Oblimersen, navitoclax ABT-199 and AT-101 are drug compounds recently developed that exploit these different therapeutic strategies. This master's thesis offers an update on the current clinical studies, as well as on the efficacy and the side effects of these four molecules.

Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell --- Gossypol --- Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2

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NF-kappa B --- Proto-Oncogene Proteins --- DNA Damage --- Transcription Factors --- biosynthesis --- biosynthesis --- physiology

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Cell Nucleus --- Muscles --- Receptors, Thyroid Hormone --- Proto-Oncogene Proteins --- Liver --- metabolism --- metabolism --- genetics --- genetics --- metabolism