Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Le paclitaxel est un agent anticancéreux de la famille des taxanes. La première formulation de paclitaxel appelée « Taxol » est connue pour provoquer des effets secondaires comme, par exemple des réactions d’hypersensibilité, des myélodépressions et des neuropathies périphériques. Une partie des effets secondaires serait lié à un excipient de la formulation, le Crelophor El utilisé pour la solubilisation du paclitaxel. De nouvelles « nanoformulations » de paclitaxel sont commercialisées et d’autres sont en essais cliniques, celles-ci tentent d’argumenter l’efficacité du principe actif et de diminuer les effets secondaires. Ce mémoire est basé sur l’étude du paclitaxel et de ses différentes formulations afin de les décrire et de voir les bénéfices potentiels chez l’homme de ces formulations. Seront abordées ici, la formulation de paclitaxel approuvée par l’agence européenne du médicament (EMA) et les formulations les plus avancées en essai clinique. Paclitaxel is anti-neoplastic agent from Taxane’s family. Its first formulation called Taxol; however, it is known to provide adverse effects as example hypersensitivity reactions, myelodepression, and peripheral neuropathy. Some of adverse effect would come from an excipient of the formulation, the Cremophor El used to solubilization of paclitaxel. New “nanoformulations of paclitaxel are on the market and some others are in clinical trials, these try to increase the efficacy of paclitaxel and of different formulations to describe them and to determine the potential advantages from these formulations by human. We focus on the formulation of paclitaxel approved by the European Agency of Medicine (EMA) and on the more advanced formulations in clinical trials

Paclitaxel

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Paclitaxel (PTX) has been known for a long time as an anticancer agent. It acts by inhibiting microtubules depolymerization, causing a block of the cells in the G²/M phase, the most radiosensitive phase. On the other hand, it has been demonstrated that PTX is responsible of tumor réoxygénation. These two mechanisms are in favor of an increase of tumor cells sensitivity to radiotherapy.Nowadays, the formulation of PTX (Taxol) needs the use of a solvent, the Cremophor El, causing a many undesirable effects. A new formulation of monomethylether-poly-(ethyleneglycol) 750-poly (Ɛ-caprolactone-co-trimethylencarbonate) polymeric micelles (M-PTX) allowed to solubilize PTX without Cremaphor El and showed a similar antitumor effectiveness than Taxol, while reducing toxicity, allowing to increase doses with a view to a better therapeutic response. The aim of this work is to potentiate the antitumor effectiveness of M-PTX, combining it to radiotherapy. In order to do that, we determined in vivo the most effective treatment scheme to associate chemotherapy and radiotherapy. The assessment of pO² was studied by electron paramagnetic resonance (EPR) and the block phenomenon in G²/M phase by flow cytometry. Irradiation of TLT tumors was carried out with 10 Gy of X-rays. The maximum pO² was observed 24 h after M-PTX administration and flow cytometry has not allowed us yet to give conclusions about the block in G²/M phase. Irradiation was realized 24h after M-PTX administration. At this time, tumor radio response is enhanced by a factor 1.6.These observations highlight the interest to combine M-PTX to radiotherapy, taking the importance of the timing between M-PTX administration and radiotherapy into account. Le paclitaxel (PTX) est connu depuis longtemps comme étant un agent anticancéreux. Il agit en inhibant la dépolymérisation des microtubules, ce qui entraine un blocage des cellules en phase G²/M, phase la plus radiosensible.D’autre part, il a été démontré que le PTX entraine une réoxygénation tumorale. Ces deux mécanismes sont favorables à une augmentation de la sensibilité des cellules tumorales à la radiothérapie. À l’heure actuelle, la formulation du PTX (Taxol) nécessite l’utilisation d’un solvant, le Cremophor El, provoquant un grand nombre d’effets indésirables. Une nouvelle formulation de micelles polymériques à base de monomethylether-poly-(ethyleneglycol) 750-poly (Ɛ-caprolactone-co-trimethylencarbonate) (M-PTX) a permis de solubiliser le PTX sans Cremophor El et a montré une efficacité tumorale similaire au Taxol, tout en réduisant la toxicité, permettant d’augmenter les doses en vue d’une meilleure réponse thérapeutique. L’objectif de ce travail est de potentialiser l’efficacité antitumorale du M-PTX en le combinant à la radiothérapie. Pour cela, nous avons déterminé in vivo le schéma de traitement le plus efficace pour combiner chimiothérapie et radiothérapie. Les mesures de pO² ont été étudiées par résonnance paramagnétique électronique (RPE) et le phénomène de blocage en phase G²/M par cytométrie du flux. L’irradiation des tumeurs TLT a été effectuée avec 10 Gy de rayons X. La pO² maximale a été observée 24h après administration du M-PTX et la cytométrie de flux n’a pas encore permis de tirer de conclusion sur le blocage en phase G²/M. L’irradiation a été réalisée 24h après administration du M-PTX. A ce moment, la réponse de la tumeur à la radiothérapie est améliorée d’un facteur 1.6. Ces observations mettent en évidence l’intérêt de combiner le M-PTX à la radiothérapie, en tenant compte de l’importance du timing entre l’administration du M-PTX et le traitement radiothérapeutique.

Paclitaxel --- Neoplasms

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Paclitaxel (PTX) is a low aqueous solubility anti-tumor agent. Intravenous administration of PTX requires the use of toxic excipients: Cremophor El vehicle. New Cremophor EL free formulations of paclitaxel were developed over the last years. Recently, it was shown that Paclitaxel-loaded PEG750-p (CL-co-TMC) polymeric micellesenhanced the oxygenation and blood flow of tumors 24 h after treatment. In the present study, we hypothesized that these changes in tumor microenvironment could lead to an enhancement of the EPR (Enhanced Permeability and Retention) effect, allowing a more effective delivery of PTX or other anti-cancer nanomedicine into the tumor. This work studied if PTX induced modifications of the EPR effect: the Miles assay demonstrated that tumors were more permeable to macromolecules when treated with paclitaxel polymeric micelles (80 mg/kg), whereas electron spin resonance spectroscopy (ESR) showed a higher accumulation of iron oxide particles (30nm) used as tracers in tumors. Intravital microscopy also showed that the extravasation of fluorescent FITC-dextran from abnormal tumor blood vessels was significantly enhanced in tumors treated with M-PTX dose. Together these experiments demonstrated an enhanced EPR effect after M-PTX treatment, as pre-treatment, which could lead to a better availability and an enhanced efficacy of a subsequent treatment. Le paclitaxel (PTX) est un anti-cancéreux de faible solubilité aqueuse, son administration par voie intraveineuse nécessite l'utilisation d'excipients toxiques (mélange de Cremophor® EL et d'éthanol). De nouvelles formulations ont été développées ces dernières années. Récemment , il a été montré que des micelles polymériques de rnrne(PEG750-p-(CL­ co-TMC)),chargées avec du paclitaxel, amélioraient le débit sanguin et l'oxygénation des tumeurs, 24 h après traitement. Dans ce travail, nous émettons l'hypothèse que ces modifications du microenvironnement tumoral peuvent être à l'origine d'une hausse de l'effet de perméabilité et de rétention augmentées (effet EPR). Au sein des tumeurs, l'effet EPR est responsable d'une accumulation sélective de nanomédecines et son amélioration permettrait donc d'obtenir une meilleure accumulation des nanomédecines anti-cancéreuses dans les tumeurs et d'en accentuer les efficacités. Les modifications de l'effet EPR ont été étudiées par différentes techniques. Après injection de micelles de paclitaxel (80 mg/kg), le Miles Assay a permis de mettre en évidence une perméabilité tumorale accrue aux macromolécules, et la spectroscopie par résonance paramagnétique électronique (RPE) a indiqué une accumulation plus élevée d'oxydes de Fer (30 nm) dans les tumeurs. La microscopie intravitale a constitué une troisième approche, permettant la visualisation directe de l'augmentation d'extravasation d'un marqueur fluorescent (FITC dextran) dans les tumeurs après l'injection des micelles de paclitaxel. Les résultats de ces expériences, montrant que les micelles de paclitaxel augmentaient l'effet EPR, ont mené à un essai de croissance tumorale : deux injections consécutives de micelles de paclitaxel avaient une efficacité supérieure à l'injection en bolus de la dose totale.

Paclitaxel --- Neoplasms --- Nanomedicine

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Taxol®, a naturally occurring diterpenoid is one of the most exciting antitumor drugs available today. Its current indications (refractory ovarian and metastatic breast cancer) may soon be expanded since the drug is showing activity against lung and head-and-neck cancers. The book opens with a review of the naturally occurring taxoids, a chapter which is not a comprehensive list of all taxoids isolated to date, but attempts a systematic approact to describing the different classes of taxoids, with particular reference to all skeletal types and the various functionality patterns. Biosynthetic

Paclitaxel. --- Paclitaxel --- Derivatives. --- Taxol --- Taxol (Trademark) --- Alkaloids --- Antineoplastic agents

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols --- Topotecan --- Doxorubicin --- Dioxoles --- Paclitaxel --- Isoquinolines --- pharmacokinetics