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Leukemia. --- Lymphoblastic leukemia.

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Cancer in children. --- Lymphoblastic leukemia in children.

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Lymphoblastic leukemia. --- Acute lymphocytic leukemia --- Leukemia, Lymphoblastic --- Lymphocytic leukemia

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Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols --- Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma --- Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma --- Child --- therapeutic use --- drug therapy --- psychology

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About 50% of adult patients in remission of B-ALL will unfortunately undergo a relapse in spite of well-conducted post-remission treatments. The prognosis for these patients is rather appealing. The chance of a new remission is very low, around 30 to 40 %.Moreover this remission period is usually very short and a prolonged survival depends on the possibility of leadings the patient to a stem cell transplant (10-30%). An original strategy using the immunity –even though deficient – of the patient consists in using a new bispecific anti-CD3 and anti-CD19 antibody called Blinatumomab. It redirects any T cytotoxic lymphocyte (CD3+) against tumor cells carrying the targeted antigen (CD19 on B lymphoblast surface).So far it has been studied in the context of persistent or recurrent B-ALL residuary disease (MRD+) and in the context of relapsed and refractory B-ALL. In the context of MRD+, Blinatumomab enables around 80% of negativation, with some patients enjoying a prolonged remission without any additional treatment. In the context of R/R B-ALL, results are less dramatic, with complete remission in about 40% of cases. Objective : The objective of this study is to clarify the place of Blinatumomab in the therapeutic array of relapsed B acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) through a systematic study of the medical file of patients treated in three different institutions, several who received Blinatumomab at a certain point in the course of their salvage treatment. Patients and methods: To achieve our objective we have analyzed 2 groups of adult’s patients suffering from relapsed B-ALL. The first group (n=33) consists of all recorded cases treated “in the classical way” in the services of hematology at CHU UCL NAMUR (site of Godinne), the Cliniques Universitaires Saint Luc and the CHU Liège (ULG) in the course of the last 12 years. The second group (n=13) consists of patients treated with Blinatumomab in a context either of positive minimal residual disease (MDR+) persisting after a hematological relapse. The curves of survival are assessed by using the method of Kaplan-Meier and compared with the log rank test. Results : in the course of a first relapse (n=46), 22 patients were treated with chemotherapy alone, 6 with a combination of chemotherapy and tyrosine kinase inhibitors (ITK), 9 with chemotherapy followed by Blinatumomab , 3 with Blinatumomab alone, and 3 with ITK alone. Finally, three patients received palliative care straight away. Among the 29 patients who enjoyed a second complete remission (RC2), 16 patients relapsed. In the course of this second relapse, 5 subjects had chemotherapy alone, 2 patients received a combination of chemotherapy in ITK, and 1 patient got chemotherapy in combination with Blinatumomab , 1 patient had Blinatumomab as a monotherapy and 3 patients ITK alone. 5/16 patients enjoyed a third complete remission. It is worth noting that one patient was treated with Blinatumomab twice (first and second relapse). So this makes a total of 14 relapses that were treated with Blinatumomab (12 first and 2 second relapses). Due to limitations resulting from a too small population to infer sufficient statistical power and from the heterogeneity of the care given, we could not highlight any significant impact of the use of Blinatumomab on the patients’ overall survival (OS) nor on relapse free survival (RFS) since the second complete remission Moreover there is no significant difference in terms of survival since the graft in RC2 between the “Blinatumomab” and the “non Blinatumomab” groups. It is worth noting that Blinatumomab was in many cases used as a last resort, in situations that were hopeless and furthermore the median follow up of the patients who were treated with Blinatumomab was shorter. Nevertheless analysis on an individual basis makes it possible to highlight a number of situations where Blinatumomab was able to get the patient out of a ‘therapeutic deadlock’. Conclusion and perspectives: On the basis of the clinical results published and in the light of the analysis of individual cases in our population, we make the proposition that the use of Blinatumomab has a double potential: not only to improve the therapeutic care of patients in relapsed B-ALL but also to reduce the effects of the relapse by improving the front line treatment. The results of clinical tests with Blinatumomab on the front line are not available yet. Let’s hope they will come to the researchers’ expectations; like ITKs did for Phil+ ALL. Environ 50% des patients adultes en rémission d’une LAL-B vont malheureusement rechuter malgré un traitement de post-rémission bien conduit. Pour ces patients, le pronostic est particulièrement sombre. La chance d’obtenir une nouvelle rémission est faible, de l’ordre de 30 à 40 %. De plus, cette rémission est de courte durée et une survie prolongée dépend de la possibilité d’amener le patient à l’allogreffe (10-30%). Une stratégie originale visant à exploiter l’immunité pourtant déficiente du patient consiste en l’utilisation d’un nouvel anticorps bispécifique anti-CD3 et anti-CD19, le Blinatumonab. Il réoriente n’importe quel lymphocyte T cytotoxique (CD3+) contre les cellules tumorales porteuses de l’antigène cible (CD19 à la surface des lymphoblastes B). Jusqu’à présent, il a été étudié dans le contexte de la maladie résiduelle de LAL-B persistante ou récurrente (MRD+) et dans le contexte de la LAL-B en rechute et réfractaire (R/R). Dans le contexte de la MRD+, le Blinatumomab permet des taux de négativation de l’ordre de 80% avec certains patients présentant une rémission prolongée même sans traitement additionnel. Dans le contexte de la LAL-B R/R, les résultats sont moins spectaculaires avec l’obtention d’une rémission complète dans environ 40% des cas. L’objectif de ce travail est de préciser la place du Blinatumonab, dans l’arsenal thérapeutique de la leucémie lymphoblastique aigue B (LAL-B) en rechute, à travers l’analyse systématique du dossier de patients pris en charge au sein de trois institutions, dont certains ont reçu du Blinatumomab à un moment donné de leur traitement de rattrapage. Pour ce faire, 2 cohortes de patients adultes atteints de LAL-B en rechute ont été analysées. La première cohorte (n=33) comprend tous les cas répertoriés et traités « classiquement » au sein des services d’hématologie du CHU UCL NAMUR (site Godinne), des Cliniques Universitaires Saint Luc et du CHU de Liège (ULg) au cours des 12 dernières années. La deuxième cohorte (n=13) comprend des patients traités par Blinatumomab dans un contexte soit d’une maladie résiduelle positive (MRD+) persistante après rattrapage soit en traitement d’une rechute hématologique. Les courbes de survies sont estimées par la méthode de Kaplan-Meier et comparées par le test du log rank. Résultats : au cours d’une première rechute (n=46) , 22 patients ont été traités par chimiothérapie seule, 6 par une association de chimiothérapie et d’inhibiteurs de tyrosines kinases (ITK), 9 par chimiothérapie suivie par le Blinatumomab, 3 par Blinatumomab seul et 3 ITK seuls. Enfin, trois patients ont bénéficié d’une prise en charge palliative d’emblée. Parmi les 29 patients ayant obtenu une deuxième rémission complète (RC2), 16 ont rechuté. Au cours de cette deuxième rechute, 5 patients ont reçu uniquement de la chimiothérapie, 2 patients ont reçu une association de chimiothérapie et d’ITK, 1 patient a reçu de la chimiothérapie associée au Blinatumomab, 1 patient a reçu Blinatumomab en monothérapie et 3 patients ont reçu des ITK seuls. 5/16 patients ont obtenu une troisième rémission complète (RC3). À noter qu’un patient a été traité par du Blinatumomab pour la première et la deuxième rechute. Cela fait donc un total de 14 rechutes traitées par Blinatumomab (12 premières rechutes et 2 secondes rechutes).Avec la limite d’une population analysée trop petite pour obtenir une puissance statistique suffisante et de l’hétérogénéité de la prise en charge, nous n’avons pas pu mettre en évidence. Un impact significatif du Blinatumomab sur la survie globale (OS) ni sur la survie sans rechute (RFS) depuis la rémission complète. De plus, aucune différence significative ne peut être mise en évidence en termes de survie depuis la greffe en RC2 entre le groupe « Blinatumomab » et le groupe « non Blinatumomab ». Il faut souligner que le Blinatumomab a souvent été instauré en dernier recours, parfois dans des situations de maladie dépassée, et que par ailleurs le suivi moyen des patients ayant bénéficié du Blinatumomab était plus court. Néanmoins, l’analyse au cas par cas permet de dégager une série de situations où le Blinatumomab, grâce à sa puissante activité anti-leucémique et sa faible toxicité intrinsèque a permis au patient de sortir d’une impasse thérapeutique. Sur base des résultats des études cliniques publiées et à la lumière de l’analyse de résultats individuels obtenus dans notre population, nous suggérons que l’utilisation du Blinatumomab a le potentiel non seulement d’améliorer la prise en charge thérapeutique des patients en rechute de LAL-B mais également de diminuer l’incidence de la rechute en améliorant le traitement de première ligne. Les résultats des essais cliniques utilisant le Blinatumomab en première ligne ne sont pas encore disponibles. Espérons qu’ils remplissent leur promesse, comme les ITK l’ont fait dans la LAL Phi+.

blinatumomab --- Antineoplastic Agents --- Leukemia, B-Cell --- Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma --- Drug Therapy