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Fluoroquinolones with increased activity against Streptococcus pneumoniae are a treatment option for bacterial exacerbations in the COPD patients. Several epidemiological studies show that resistance to levofloxacin or moxifloxacin remains low, despite their wild clinical use. However, efflux pumps may reduce the susceptibility of clinical isolates to these fluoroquinolones in a way that cannot be detected when using the clinical breakpoints of susceptibility .proposed by European Committee for Antimicrobial susceptibility testing (EUCAST) or the American Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI) European on anti Institute of Clinical Laboratory Standard (NCCLS). The aim of this work was to study the prevalence of efflux and to identify the pump responsible for this efflux in S. pneumoniae isolates from COPD patients. We collected 106 strains of patients with episodes of exacerbation of COPD from 2007 to 2009. We measured the MIC of ciprofloxacin (CIP), norfloxacin (NOR), acriflavine (ACR) and ethidium bromide (BET) in the presence and absence of an inhibitor of efflux pumps, reserpine, to phenotypically determine the presence of efflux pump. In the presence of reserpine, the distributions of ciprofloxacin and norfioxacin were significantly shifted to lower values. Aller inactivation of the genes coding for efflux pumps PatA and PatB. The data therefore suggest that PatA/PatB are involved in resistance to fluoroquinolones in S. pneumoniae. Ciprofloxacin has never been included in treatment guidelines for the treatment of streptococcal infections in Belgium. One may suspects that its widespread use for other indications has triggered the emergence of resistance in S. pneumoniae can develop resistance to ciprofloxacin efflux by repeated exposure to subinhibitory concentrations of this antibiotic. Our data should be taken as a warning to the development of resistance by efflux to fluoroquinolones when used to treat pneumococcal infections Les fluoroquinolones ayant une activité accrue contre le Streptococcus pneumoniae sont décrites comme une option de traitement pour les exacerbations de BPCO dans les directives thérapeutiques en cas de surinfection bactérienne. Plusieurs enquêtes épidémiologiques montrent qué la résistance à la lévofloxacine ou la moxifloxacine reste apparemment faible, malgré avec une utilisation importante de ces antibiotiques. Cependant, chez S. pneumoniae ont été découvertes des pompes à efflux pouvant réduire la susceptibilité des isolats cliniques à ces fluoroqulnolones d’une manière qui ne peut être détectée si on ne se rapporte qu’aux critères de sensibilité et de résistance proposés, par les instances de référence telles que le CLSI’ et 1’EUCAST2. Le but de ce travail était de déterminer la prévalence de résistance par efflux et d’identifier la pompe responsable de cet efflux dans une collection d’ isolats cliniques obtenus chez des patients atteints de BPCO. Nous avons collecté 106 souches chez des patients souffrant d’épisodes d’exacerbation de BPCO de 2007 à 2009. Nous avons mesuré les CMI de la ciprofloxacine (CIP), norfioxacine (NOR), acriflavine (ACR) et du bromure d’éthidium (BET) en présence et en absence d’un inhibiteur de pompes à efflux, la réserpine, afin de déterminer phénotypiquement la présence d’une résistance par efflux. En présence de réserpine, les distributions de la ciprofloxacine et norfloxacine étaient nettement déplacées vers des valeurs plus faibles. Par ailleurs, l’inactivation des gènes codant pour les protéines PatA et PatB restaure la sensibilité des souches. Les données suggèrent fortement que la ciprofloxacine et la norfioxacine sont sujettes à l’efflux médié par PatA/PatB chez S. pneumoniae. La ciprofloxacine n’est pas inclue dans les recommandations thérapeutiques pour le traitement der infections à pneumocoques en Belgique. On peut soupçonner que son utilisation à grande échelle pour d’autres indications peut avoir entraîné l’émergence de souches de S. pneumoniae capables de développer une résistance par efflux à la ciprofloxacine par une exposition répétée à des concentrations subinhibitrices de cet antibiotique

Fluoroquinolones --- Pulmonary Disease, Chronic Obstructive --- Cyprofloxacin

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Previous experiments from our laboratory have demonstrated that the antibiotic ciprofloxacin is substrate for a MRP-like transporter in J774 macrophages and that a prolonged exposure of these cells to ciprofloxacin selects for resistant cells, in which ciprofloxacin accumulation is strongly reduced. These resistant cells overexpress mostly MRP4 and, to a lesser extent, MRP2. NSAIDs, like diclofenac and indomethacin, were described as preferential MRP4 inhibitors.
In the present study, we have studied the potential competition between ciprofloxacin and NSAIDs (diclofenac and indomethacin) for a common efflux pathway in wild-type and ciprofloxacin-resistant macrophages.
After having characterised NSAIDs accumulation in J774 macrophages, we have studied competition between ciprofloxacin and NSAIDs in wild-type and resistant cells.
These competition studies showed that:
(1) indomethacin can increase ciprofloxacin accumulation to a same level as gemfibrozil (a MRP non specific inhibitor) both in wild-type and resistant cells. This higher accumulation is related to a slower efflux.
(2) indomethacin accumulation is lower in resistant cells that in wild-type cells but is restored in the presence of ciprofloxacin.
(3) diclofenac increases ciprofloxacin accumulation in both wild-type and resistant cells but to a lower extent than indomethacin.
(4) diclofenac accumulation is similar in wild-type and ciprofloxacin-resistant cells, increased by gemfibrozil but not by ciprofloxacin.
These results suggest that (a) the two NSAIDs can inhibit the transporter responsible for ciprofloxacin efflux in macrophages (probably MRP4), (b) indomethacin is a substrate for this transporter while diclofenac seems to be substrate for another MRP-related transporter.
Ongoing studies using MDCK cells overexpressing selectively different MRP try to identify the diclofenac transporter and to confirm the MRP4 implication in indomethacin and ciprofloxacin transport. Les travaux antérieurs du laboratoire ont montré que la ciprofloxacine était substrat d'un transporteur d'efflux de la famille des MRP dans les macrophages J774 et que l'exposition chronique de ces cellules à la ciprofloxacine sélectionnait des cellules résistantes dans lesquelles l'accumulation de ciprofloxacine est très faible. Ces cellules résistantes surexpriment surtout la MRP4 mais aussi la MRP2. Les anti-inflammatoires, notamment le diclofenac et l'indométacine, sont décrits comme des inhibiteurs préférentiels de MRP4. Dans ce travail, nous avons voulu étudier la compétition potentielle entre la ciprofloxacine et les AINS (diclofenac et indométacine) pour le transporteur d'efflux dans des macrophages J774 sauvages et résistants mais aussi dans des cellules MDCK sauvages et transfectées sélectivement par diverses MRP.
Après avoir caractérisé l'accumulation des AINS dans les macrophages en fonction du temps et de la concentration, nous avons étudié la compétition entre la ciprofloxacine et les AINS pour un même transporteur d'efflux dans des macrophages J774.
Ces études de compétition ont montré que :
1) l'indométacine est capable d'augmenter le niveau d'accumulation de la ciprofloxacine à un même niveau que le gemfibrozil, un inhibiteur non spécifique des MRP, dans les cellules sauvages et résistantes. Cette accumulation accrue est liée à un efflux ralenti.
2) l'accumulation de l'indométacine est plus faible dans les cellules résistantes que dans les cellules sauvages, et est restaurée en présence de ciprofloxacine.
3) le diclofenac augmente à un moindre niveau l'accumulation de ciprofloxacine dans les 2 types cellulaires.
4) l'accumulation de diclofenac est similaire dans les 2 types cellulaires, non influencée par la ciprofloxacine mais augmentée par le gemfibrozil.
Ces données suggèrent que les 2 AINS peuvent inhiber le transporteur responsable de l'efflux de la ciprofloxacine dans les macrophages (probablement MRP4), que l'indométacine est elle-même substrat de ce transporteur alors que le diclofenac serait substrat d'un autre transporteur MRP.
Des études sont en cours sur des cellules MDCK surexprimant sélectivement diverses MRP pour tâcher d'identifier le transporteur du diclofenac et de confirmer l'implication de la MRP4 dans le transport de l'indométacine et de la ciprofloxacine.

Macrophages --- Ciprofloxacin --- Fluoroquinolones --- Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal --- Drug Interactions

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Eukaryotic cells express efflux pumps capable of expelling a wide variety of drugs. Previous studies from our laboratory have demonstrated that Ciprofloxacin, a Fluoroquinolone, is substrate for a Mrp transporter in J774 macrophages and that chronic exposure of these cells to Ciprofloxacin selects for resistant cells that over-express Mrp2 and Mrp4.
The aim of this work is to examine in wild-type and Ciprofloxacin-resistant macrophages the potential competition between Ciprofloxacin and some preferential substrates of Mrp2 and Mrp4, to better characterize the transporter of this Fluoroquinolone. The selected substrates are PMEA (Adefovir), Saquinavir and Ritonavir which are antiviral agents belonging respectively to the class of Nucleotidic Reverse Transcriptase Inhibitors and Protease Inhibitors. PMEA is described so far as a substrate for MRP4 and MRP5; Saquinavir and Ritonavir, for MRP1 and MRP2. These competition studies showed that:
- Ciprofloxacin and PMEA accumulation is markedly reduced in Ciprofloxacin-resistant cells;
- High concentrations of the PMEA prodrug, Bis(POM)PMEA, and of Saquinavir increase Ciprofloxacin accumulation, in both cell types;
- Ritonavir does not affect Ciprofloxacin accumulation;
- Ciprofloxacin increase PMEA accumulation in both cell types. Our data therefore suggest that Ciprofloxacin and PMEA are both substrates and inhibitors of a same transporter overexpressed in Ciprofloxacin-resistant cells, while Saquinavir is only inhibitor of the same transporter. These data confirm the fact that the Ciprofloxacin transporter is truly a multidrug transporter and highlight potential drug interactions between Ciprofloxacin and antiviral agents, due to competition for transport Les cellules eucaryotes expriment des pompes à efflux capables d’expulser un grand nombre de médicaments. Les travaux antérieurs du laboratoire ont montré que la Ciprofloxacine, une Fluoroquinolone, était substrat d’un transporteur Mrp dans les macrophages J774 et que l’exposition chronique de ces cellules à la Ciprofloxacine sélectionnait des cellules résistantes surexprimant la Mrp2 et la Mrp4. Le but de notre travail est d’examiner dans les macrophages sauvages ou résistants la compétition potentielle entre la Ciprofloxacine et des substrats préférentiels de Mrp2 et Mrp4, afin de mieux caractériser le transporteur de cette Fluoroquinolone. Les trois substrats utilisés, le PMEA (Adefovir), le Saquinavir et le Ritonavir, sont des agents antiviraux appartenant respectivement à la classe des Inhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse et à la classe des Inhibiteurs de Protéase. Le PMEA est décrit comme substrat préférentiel de la MRP4 et la MRP5, le Saquinavir et le Ritonavir, de la MRP1 et MRP2. Ces études de compétition ont démontré :
- La forte réduction de l’accumulation de Ciprofloxacine et de PMEA dans les cellules résistantes à la Ciprofloxacine ;
- L’augmentation de l’accumulation de Ciprofloxacine dans les deux types cellulaires, en présence de concentrations élevées de la prodrogue du PMEA, le Bis(POM)PMEA et de Saquinavir ;
- L’absence d’effet du Ritonavir sur l’accumulation de la Ciprofloxacine ;
- L’augmentation de l’accumulation de PMEA dans les deux types cellulaires en présence de Ciprofloxacine. Nos données suggèrent dès lors que la Ciprofloxacine et le PMEA sont à la fois substrats et inhibiteurs d’un même transporteur surexprimé dans les cellules résistantes à la Ciprofloxacine, tandis que le Saquinavir serait inhibiteur de ce même transporteur. Elles soulignent également le caractère de transporteur multidrogue des MRPs et indiquent des interactions médicamenteuses potentielles entre Ciprofloxacine et certains antiviraux par compétition pour un même transporteur

Eukaryotic Cells --- Ciprofloxacin --- Multidrug Resistance-Associated Proteins --- Macrophages --- Adenine --- Anti-Bacterial Agents --- Antiviral Agents --- Fluoroquinolones

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Salmon --- Administration, Oral --- Quinolizines --- Anti-Infective Agents --- Fluoroquinolones --- Biological Availability --- Oxolinic Acid --- Oxytetracycline --- metabolism --- pharmacokinetics

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Chien --- Chat domestique --- Antibiotiques en médecine vétérinaire. --- Fluoroquinolones. --- Pratique basée sur les preuves. --- Dog diseases --- Dogs --- Cats diseases --- Cats --- Anti-Bacterial Agents --- Anti-Bacterial Agents --- Fluoroquinolones --- Evidence-Based Practice --- maladies. --- maladies. --- utilization --- veterinary --- Dog diseases --- Dogs --- Cats diseases --- Cats --- Anti-Bacterial Agents --- Anti-Bacterial Agents --- Fluoroquinolones --- Evidence-Based Practice --- utilization --- veterinary