Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Inhibition of Fatty Acid Amide Hydrolase, one of the enzymes responsible for the degradation of some endocanabinoids has a real therapeutical interest. It is clearly proved that anandamide, but also other endogene FAAH ligands, have benefical effects on analgesia. Nowadays, a little number of compounds are described to inhibit FAAH and the best ones lack of selectivity on the canabinoid system. Among these compounds, trifluoromethylketones were described as good inhibitors of the FAAH. Since it was shown that non steoridal anti-inflammatory drugs were also able to inhibit the Fatty Acid Amide Hydrolase at significant pharmacological concentrations, the idea of synthesising mixt type inhibitors FAAH - COX could be a very usefull approach for new anti-inflammatory and analgesic compounds. So, we synthesized the trifluoromethylketone derivative from ibuprofen and made a structure-activity relationship with different derivatives from the phenylacetic acid. In this work, we will describe a simple way to access to phenylacetic compounds, the synthesis of trifluoromethylketones and the pharmacological evaluation of these compounds on the Fatty Acid Amide Hydrolase and on the Cyclo-oxygenase. L'inhibition de la Fatty Acid Amide Hydrolase, une des enzymes responsables de la dégradation de certains endocannabinoïdes , suscite aujourd'hui un grand intérêt thérapeutique . Il est clairement démontré que l'anandamide, mais aussi d'autres ligands endogènes de la FAAH, possèdent des effets analgésiques intéressants. Jusqu'aujourd'hui, peu d'inhibiteurs de la FAAH sont connus et les meilleurs présentent un manque de sélectivité au sein du système cannabinoïde. Parmi ceux-ci, des composées portant la fonction trifluorométhylcétone semblent toutefois présenter une bonne inhibition. Il a été montré que certains anti-inflammatoires non stéroïdiens étaient également capables d'inhiber la FAAH à des concentrations pharmacologiques intéressantes. Dés lors, nous avons eu l'idée de synthétiser des inhibiteurs mixtes FAAH - COX, pouvant avoir un grand intérêt d'un point de vue anti-inflammatoire et analgésique. Nous nous sommes proposés de synthétiser le dérivé trifluorométhylcétone de l'ibuprofène et de réaliser une relation structure-activité avec des dérivés de l'acide phénylacétique . Ce travail décrit un chemin d'accès aux acides phénylacétiques et aux dérivés trifluorométhylcétones ainsi que l'évaluation pharmacologique de ces composés sur la Fatty Acid Amide Hydrolase et sur la Cyclo-oxygénase.

Fatty-acid amide hydrolase --- Ibuprofen

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Fatty acide amides (FAAs) are important neurotransmitters in human physiology. Among them, the most studied are endocannabinoids, i.e. fatty acid amines that bind to cannabinoids receptors. Up to now, three enzymes are responsible for the FAAs hydrolysis: Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH), 2-Monoacyl-glycerol lipase (MGL), and N-Palmitoylethanolamine Acid Amidase (NPAA).
FAAH represents an attractive target for therapeutics: it is the key enzyme responsible for the hydrolysis of endocannabinoids such as anandamine and 2-arachidonoylglycerol. Inhibition of FAAH rises to therapeutic opportunities, such as analgesia and pain control, modulation of anxiety and motor disorders. In a drug discovery perspective, the screening of original potential inhibitors is actually carries out via the measurement of the radiolabel led anandamide hydrolyis.
The specific aims of our study are:
The first part deals with the devcelopemnt of an alternative method of screening, without requiring a labeled substrate. We designed a substrate which, once being hydrolysed, released a chromophoric moiety, easily detectable by UV spectroscopy. Pursuing this goal, two potential substrates have been synthesized: the N-decanoyl-(1-naphylamine) (LC4) and the N-decanoyl-(4-aminobenzophenone) (LC5).
LC5 have been selected on the basis of its inhibitory potential of FAAH (pIC50 = 5,3). After separation trough liquid chromatography, the released 4-aminobenzophenone has been quantified and the whole procedure constitutes therefore a new assay of the FAAH activity already validated by the evaluation of the inhibitory properties of 4 well-known FAAH inhibitors.
The second part devoted to the vivo determination of the analgesic potential of LC5 a selective FAAH inhibitor in comparison to that of N-cyclohexanecarbonylpentadecylamine CH15, the first selective and potent NPAA inhibitor described so far. Using two animal models of acute pain, an analgesic effect of CH15 has been evidenced, both in rats and mice. On the contrast, LC5 was devoid of activity in those tests Les amides d’acides gras sont des neuromédiateurs importants de la physiologie humaine, dont les plus étudiés son les endocannabinoïdes, à savoir les acides gras amidés se liant sur les récepteurs cannabinoïdes. Trois enzymes de dégradation sont actuellement connues : la Fatty Acid Hydrolase (FAAH), la 2-Monoacyl-glycérol lipases (MGL), et la N-Palmitoylethanolamine Acid Amidase (NPAA).
Parmi celle-ci, la Fatty Acid Hydrolase (FAAH) est l’enzyme principale responsable de la dégradation de substrats tels l’anandamide ou le 2-arachidonoylglycérol. Son inhibition trouve des apllications thérapeutiques notamment dans le contrôle de la douleur, de l’anxiété et des désordres moteurs. Dans un but de découverte de médicaments, le criblage des nouveaux inhibiteurs potentiels s’effectue actuellement via la mesure de l’inhibition de l’hydrolyse par la FAAH d’un substrat radio marqué, l’anandamide. Dans ce cadre, notre contribution s’inscrit à deux niveaux :
Le premier avait pour objectif le développement d’une méthode alternative de criblage n’utilisant pas de substrat radio marqué. Notre choix s’est porté sur le principe d’un substrat libérant, après hydrolyse, un produit détectable par méthode spectrophotométrique. Ainsi, deux substrats potentiels ont été synthétisés, la N-décanoyl (1-naphtylamine) (LC4) et la N-décanoyl (4-aminobenzophénone) (LC5).
Le composé LC5 a été sélectionné sur base de sa meilleure reconnaissance de la FAAH (pic50 = 5,3). Cette molécule a pu servir de base à l’élaboration d’un test permettant le dosage de l’activité FAAH via mesure, après séparation par HLPC, de la quantité de 4-aminobenzophénone libérée. Cette méthode a été testée par l’évaluation du pouvoir inhibiteur de quatre inhibiteurs connus de la FAAH.
Le second objectif visait l’évaluation in vivo du pouvoir analgésique de deux molécules inhibitrices des voies de dégradation des endocannabinoïdes : la N-décanoyl (4-aminobenzophénone) (LC5), inhibiteur de la FAAH, et de la N-cyclohexanecarbonylpentadécylamine (CH15), synthétisée au sein du laboratoire et premier inhibiteur sélectif de la NPAA décrit à ce jour.
A l’aide de deux modèles de douleur aiguë, nous avons pu mettre en évidence un effet analgésique du CH15, tant chez le rat que chez la souris. Le LC5 n’a par contre fait preuve d’aucun pouvoir analgésique

Fatty-acid amide hydrolase --- Receptors, Cannabinoid --- Cannabinoids

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Two review papers, eight research articles, and one brief report were published in this Special Issue. They showed the rich resources that are present within the genomes of marine microorganisms and discussed the use of recently developed tools and technologies to exploit this genetic richness. Examples include the rational supply of precursors according to the relevant biosynthetic pathway and stress driven discovery together with the use of histone deacetylase inhibitors to facilitate the discovery of new bioactive molecules with potential biopharmaceutical applications. We believe that the content of this Special Issue reflects the current state-of-the-art research in this area and highlights the interesting strategies that are being employed to uncover increasing numbers of exciting novel compounds for drug discovery from marine genetic resources.

antibacterial activity --- polyketide synthase --- halo-extremophyles --- antibacterial --- gene cluster --- Penicillium chrysogenum --- bacillomycin --- secondary metabolites --- drug discovery --- biosynthesis --- polycyclic tetramate macrolactams --- actinobacteria --- biosynthetic gene clusters --- phylotype --- comparative genomics --- IclR family regulator --- polyketide antibiotics --- antifungal --- fatty acid amide --- Antarctica --- marine microorganisms --- NdgRyo --- nonribosomal peptides --- Marisediminicola --- genome mining --- antimicrobial --- sponge --- Stachybotrys --- carotenoid --- marine --- archaea --- haloenzymes --- natural products --- Streptomyces sp. SCSIO 40010 --- 16S rRNA metagenomics --- ecotype --- medicinal chemistry --- cytotoxicity --- marine natural products (MNPs) --- Streptomyces --- marine Bacillus --- antimicrobial activity --- amino compound --- bacillibactin --- meroterpenoid --- fibrinolytic activity --- metal stress technique --- isoindolinone biosynthesis --- Streptomyces pratensis --- histone-deacetylase inhibitor --- marine natural product --- Odiel marshlands