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Dopamine --- Dopamine --- Receptors --- Agonists

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Dopamine --- Receptors

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Dopamine --- Dopamine --- Physiological effect --- Pathophysiology

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The main purpose of this clinical research is to establish a link between dopamine and temporal expectation in humans. Temporal expectation is defined as the notion of anticipation of an upcoming event. This notion of anticipation increases as the time passes by prior to that upcoming event. We have investigated temporal cognition in patients with Parkinson’s disease (referred to as PD patients) as well as control subjects and we have tried to differentiate implicit timing from explicit timing by specifically investigating implicit timing through temporal expectation. We have used implicit timing estimation tasks in which we have measured the latencies of saccadic eye movements. Temporal cognition is abnormal in several neurology affections, in particular those affecting basal ganglia. As Parkinson disease is mainly due to the degeneration of dopaminergic neurons in the substance black pars compacta, PD patients are choice subjects for the investigation of abnormal temporal processing. Many previous studies have shown that temporal working memory is affected in PD patients. The main difference between explicit timing and implicit timing is based on the fact that time estimation is made either on a voluntary or involuntary manner. Explicit timing is required when a subject voluntarily estimate a duration of time. An example of a temporal estimation task is to compare the duration of a stimulus or an interval at a previously memorized standard. In implicit timing, there is no deliberate time evaluation. Thus the purpose of such implicit timing tasks is not temporal, yet the sensorial or motor stimuli or the responses will nevertheless be affiliated to a specific temporal structure such as the predicted duration of an upcoming event. ln these cases, the subject does not make any voluntary time estimation unlike with explicit timing. Neural structures implicated in explicit timing are different to those implicated with implicit timing.The foreperiod effect is very frequent and has been described many times in literature. It is the preparatory effect before the occurrence of an expected stimulus, meaning that the subject prepares during a certain period of delay preceding the stimulus occurrence. The longer the period of delay lengthens, the more the preparation increases and the reaction time shortens. There is therefore a decrease in reaction time related to the duration of aleatory delay before a sensorial stimulus, reaction time then being faster for longer delay periods compared to shorter delay periods. This phenomenon is observed only if there is a variation in delay period duration and that these different durations are randomized within a block of trials.Two possible implicit influences have been put forward to explain this phenomenon. The first would be that working memory of the previous trial duration influences the programming of saccadic eye movement during the current trial.The other possibility is that the perception of the passage of time induces a shorter reaction time as the delay period increases. This refers to the notion of hazard function that corresponds to the variation of stimulus occurrence probability given that it has not yet occurred previously.We have investigated the influence of temporal working memory and the role of dopamine in reducing reaction time in the foreperiod effect.To appropriately anticipate the occurrence of an upcoming event, subjective time should be linearly linked to objective time. We have studied this linear relation in patients with Parkinson's disease by using a new oculomotor saccadic task in which anticipated eye movement latencies were guided by a memorized duration. We have studied a group of non-fluctuant PD patients under steady antiparkinsonian treatment (L-DOPA associated or not to other antiparkinsonian drugs). Patients were tested twice : once under On condition (treated) and another time on Off condition (untreated). After randomization of the patients, half of them were tested under On condition and the other half under Off condition during the first visit. During the second visit, the patients were then tested with the other condition. The purpose of this randomization is to control a possible sequence effect (vide infra). A hypothesis was made that under Off condition, the latency of eye movement would not linearly vary with objective time. In treated patients, we had expected a recovery of the linear relation between subjective and objective time. This would have clearly demonstrated the role of dopamine in temporal expectation in human.The results of our study have led to some interesting observations.The first is that foreperiod effect is conserved in PD patients both under On and Off conditions. Thus, unlike what we had previously thought, dopamine is not responsible for the foreperiod effect. Furthermore, the foreperiod effect is not influenced by working memory in PD patients.The second observation concerns sequence effect corresponding to the influence of the previous trial (named n-1) duration on the saccadic latency of the current trial named n. This sequence effect actually corresponds to working memory (previous trial durations are encoded in working memory). If the n trial has a long delay period and the n-1 trial had a short delay period, the saccadic latency during the n trial will be short. Conversely, if the n trial has a short delay period and the n-1 trial had a long trial delay period, the saccadic latency will be long. We have ascertained that this sequence effect disappears in PD patients, both under On and Off conditions. This is consistent with the observation that temporal working memory is not conserved in PD patients. Furthermore, dopamine is not implicated in sequence effect given sequence effect is absent in patients both in On and Off conditions. We have concluded that working memory is not the only explanation for the foreperiod effect. Thus, in healthy subjects, the foreperiod effect is due to working memory (sequence effect) and to hazard function. In PD patients, sequence effect disappears even though the foreperiod effect is maintained. This could be explained not just by bazard function but also by another mechanism. However determining this mechanism was not the pre-defined objective of this trial and will not be further examined in this work. Le but principal de cette recherche clinique est d’établir un lien entre la dopamine et l’expectation temporelle chez l’humain. L’expectation temporelle est définie comme l’attente de la survenue d’un événement à venir. Nous avons étudié la cognition temporelle chez le patient parkinsonien et chez le sujet contrôle et nous avons tenté de différencier la cognition temporelle implicite et explicite, en investiguant spécifiquement la temporalité implicite à travers l’expectation temporelle. Nous avons utilisé des tâches d’estimation temporelle implicite dans lesquelles nous avons mesuré la latence des saccades oculaires. La cognition temporelle est anormale dans plusieurs affections neurologiques, en particulier celles affectant les ganglions de la base. La maladie de Parkinson étant principalement liée à la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire compacta, les patients parkinsoniens sont des sujets de choix pour étudier le traitement temporel anormal. Plusieurs études antérieures ont montré que la mémoire de travail temporelle est affectée chez les patients parkinsoniens. La principale différence entre la temporalité explicite et la temporalité implicite repose sur le fait que l'estimation du temps par le sujet soit volontaire ou involontaire. Un sujet sollicite la temporalité explicite lorsqu'il doit volontairement estimer une durée. Un exemple d'une telle tâche d'estimation temporelle est de comparer la durée d'un stimulus ou la durée d'un intervalle à un standard préalablement mémorisé. Dans la temporalité implicite, iln'y a pas d'évaluation du temps de manière délibérée. Les objectifs d'une telle tâche de temporalité implicite ne sont donc pas temporels mais les stimuli (sensoriels ou moteurs) ou les réponses vont tout de même s'affilier à une structure temporelle spécifique, comme par exemple la prédiction de la durée d'un événement futur. Le sujet ne fait donc pas d'estimation volontaire du temps dans ce cas, contrairement à la temporalité explicite. Les structures neurales impliquées dans la temporalité explicite sont différentes de celles impliquées dans la temporalité implicite. L’effet de période préparatoire ou effet de foreperiod est très fréquent et a déjà été décrit de nombreuses fois dans la littérature. Il s'agit d'un effet de préparation avant la présentation d'un stimulus attendu, c'est-à-dire que le sujet se prépare pendant la période de délai qui précède la survenue du stimulus. Plus la période de délai est longue, plus la préparation augmente et le temps de réaction est court. Il y a de la sorte une décroissance du temps de réaction en fonction de la durée d'un délai aléatoire avant un stimulus sensoriel, les temps de réaction étant ainsi plus rapides pour les délais longs comparés aux délais courts. Ce phénomène n’est observable que lorsqu’il y a une variation des durées de délai et que ces différentes durées sont randomisées pour expliquer le phénomène. La première serait que la mémoire de travail du délai précédent influence la programmation de la saccade oculaire pendant l’essai présent. L’autre possibilité est qu’il s’agit de la perception du temps qui passe qui induit un temps de réaction raccourci à mesure que la durée du délai augmente. Cela se réfère à la notion de taux de hasard ou hazard function et qui correspond à une variation de la probabilité d’apparition d’un stimulus étant donné qu’il n’est pas encore survenu précédemment. Nous avons cherché à savoir quelle était l’influence de la mémoire de travail temporelle ainsi que le rôle de la dopamine sur cette diminution du temps de réaction dans l’effet de période préparatoire. Afin d’anticiper de manière appropriée la survenue d’un événement à venir, le temps subjectif doit être linéairement lié au temps objectif. Nous avons étudié cette relation linéaire chez les patients avec une maladie de Parkinson en utilisant une nouvelle tâche oculomotrice saccadique dans laquelle la latence des mouvements anticipés était guidée par une durée mémorisée. Nous avons étudié un groupe de patients parkinsoniens non fluctuants et sous traitement antiparkinsonien stable (L-DOPA associé ou non à d’autres traitements antiparkinsoniens). Les patients ont été testés à deux reprises : en condition on (sous traitement) et off (sans traitement). Après randomisation des patients, la moitié, la moitié d’entre eux ont été testés à l’état On et l’autre moitié à l’état Off lors de la première visite. Lors de la deuxième visite, ces patients ont été testés, dans l’autre condition. L’objectif de cette randomisation était de contrôler un éventuel effet de séquence (vide infra). L’hypothèse avait été faite que dans la condition Off, la latence des mouvements oculaires ne varie pas linéairement avec le temps objectif. Chez les patients traités, nous nous attendions à une récupération de la relation linéaire entre le temps subjectif et le temps objectif. Cela aurait alors clairement démontré le rôle de la dopamine dans l’expectation temporelle chez l’humain. Les résultats de l’étude nous ont permis de faire des constatations intéressantes. La première observation est que l’effet de période préparatoire est conservés chez les Parkinsoniens, à la fois à l’état On et à l’état Off. Contrairement à ce que l’on pensait, la dopamine n’est donc pas la responsable de l’effet de période préparatoire qui n’est de plus pas influencé par la mémoire de travail chez les patients parkinsoniens. La deuxième observation concerne l’effet de séquence qui correspond à l’influence de la durée de l’essai précédent appelé n-l sur la latence saccadique de l’essai présent nommé n. cet effet de séquence correspond en fait à la mémoire de travail (les durées des essais précédents sont encodées dans la mémoire de travail). Si l’essai n a un délai long, et que l’essai n-l avait un délai court, la latence saccadique lors de l’essai n sera courte. À l’inverse, si l’essai n a un délai court et l’essai n-l avait un délai long, la latence saccadique sera longue. Nous avons constaté que cet effet de séquence disparait chez les patients parkinsoniens qu’ils soient à l’état on ou à l’état Off. Cela concorde avec le fait que la mémoire de travail temporelle n’est pas conservée chez les parkinsoniens. Par ailleurs, la dopamine n’intervient donc pas dans l’effet de séquence étant donné que celui-ci n’existe plus chez les patients qu’ils soient à l’état On ou à l’état Off. Nous avons conclu que la mémoire de travail n’explique pas à elle seule l’effet de période préparatoire. Ainsi, chez les sujets sains, l’effet de période préparatoire est dû à la mémoire de travail (effet de séquence) et au taux de hasard. Chez les patients parkinsoniens, l’effet de séquence disparait, malgré que l’effet de période préparatoire persiste. Celui-ci pourrait donc s’expliquer non seulement par le taux de hasard, mais également par un autre mécanisme. Nous n’avons cependant pas recherché quel autre phénomène pouvait intervenir étant donné que cela ne faisait pas partie des objectifs prédéfinies.

Dopamine --- Parkinson Disease

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Parkinson Disease --- Dopamine