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La survenue d'une péritonite aiguë demeure une complication sévère de la dialyse péritonéale (DP). L'administration rapide d'antibiotiques, sans délais, permet d'en obtenir la guérison. L'administration intra-péritonéale (IP) des antibiotiques est compliquée et comporte le risque d'ajouter de nouveaux germes dans la cavité péritonéale; l'administration d'antibiotiques IP également a été associée à une péritonite chimique. Le but de cette étude est d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'une administration systémique (intraveineuse et orale) de Vancomycine, Ciprofloxacine et Gentamicin chez les patients ayant une péritonite aïgue aux Cliniques Universitaires Saint-Luc entre le 01/01/2000 et le 30/06/2014, et d'identifier les facteurs associés à l'échec du traitement.Nous avons rétrospectivement identifié tous les épisodes de péritonite aïgues chez les patients en dialyse péritonéal aux Cliniques Universitaires Saint­ Luc entre le 01101/2000 et le 30/06/2014. La Vancomycine est administrée à la posologie a été injectée 20 mg/ kg de poids par voie intraveineuse, la Ciprofloxacine ,oralement, 250 mg deux fois par jour (500 mg deux fois par jour si la clairance de la créatinine résiduelle était supérieure à 3 ml / mn) et Gentamycine 80mg (l'ajout de Gentamycine a commencé à partir de 1/6/2009), dose unique, intraveineuse, au moment du diagnostic de la péritonite. Les caractéristiques démographiques, biochimiques et microbiologiques des patients. ont été enregistrées. Les résultats ont été défini en "premier" (Vancomycine/ Ciprofloxacine) ou "second" (Vancomycine/ Ciprofloxacine/ Gentamycine) protocole. L-e success du traitement a été define avec la guérison de la péritonite en première intention (Gl) ou après adaptation des antibiotiques (G2). L'échec du traitement ont été défini comme le décès du patient dû à une péritonite, le nécessité du retrait du cathéter ou la rechute de péritonite. Les épisodes de mauvais résultats ont été comparés avec ceux d'une réussite du traitement.175 épisodes de péritonite sont survenus chez 89 patients au cours de la période d'étude; 35 elpisodes de péritonite n'ont pas été inclues dans l'étude (33 violations de protocole et 2 patients perdus de vue); permettant donc d'analyser 140 épisodes de péritonite chez 86 patients. Cinquante et une (36,4%) péritonites étaient dûes à Gram positif et 37 (26,4%) à Gram-négatifs se sont dévéloppé, l'absence organisme identifié ne représentaient que 17,9% de tous les épisodes de péritonite, alors que 19,3% des péritonites étaient polymicrobiens . Le taux global de succès du traitement a été de 73,6% (71,7% avec le premier protocole et 79,4% avec le deuxième protocole). Un nombre de globules blancs > 1700 cellules/ µl le 3ème jour de la péritonite prédit l'échec du traitement avec une sensibilité de 61,1% et une spécificité de 96,1%. En comparison avec les données associées à un bon prognostics , les facteurs associés à de mauvais résultats sont de plus grand âge (61,28 vs 52,37, p = 0,02), un comorbidité de Charlson score plus élevé (moyenne 5,62 vs 4.41 , p = 0,007), la présence de diabète (34,4% vs 18,5%, p = 0,09), des niveaux de CRP plus élevée après 3 jours de traitement (16,34 vs 8,26 mg/dl, p = 0,003), une numération de globules blancs plus élevée dans le dialysat au jour de l'admission (6604 vs 4879/µl, p = 0,02) et après 3 jours de traitement (4368 vs 395/µl, p <0,0001), la durée nécessaire du traitement (32,17 vs 21,16 jours , p = 0,003) et un nombre prolongés de jours d'hospitaiisation (17,41 vs 2,39 jours, p <0,0001)L'administration systémique de vancomycine , ciprofloxacine et la gentamicine est un protocole de première ligne d'antibiothique simple et efficace pour traiter la péritonite dialyse péritonéale. Les facteurs associés à un mauvais pronostic sont l'âge, un score de Charlson élevé, la presence d'un diabète, un taux élevé de CRP, un nombre élevé_ de globules blancs dans le dialysat, une durée prolongée de !'antibiothérapie et un nombre élevé de jours hospitalisatione . La numération des globules blancs dans le dialysat au 3ème jour de la péritonite semble être un paramètre non-invasif et prometteur pour prédire le pronostic de la péritonite en dialyse péritonéale. Acute peritonitis remains an important complication of peritoneal dialysis (PD). It requires prompt antibiotic administration. The usual intra-peritoneal (IP) antibiotic administration is cumbersome and carries the risks of adding new germs into the peritoneal cavity; also, IP administration of antibiotics has been associated with chemical peritonitis. The aim of this study is to review both the efficacy and safety of our protocol of systemic (intravenous and oral) administration of Vancomycin, Ciprofloxacin and Gentamycin in PD patients with acute peritonitis from Cliniques Universitaires Saint-Luc, Brussels,between 0110 1/2000 and 30/06/2014 and to identify factors associated with treatment failure.We retrospectively identified all PD-related peritonitis episodes at our center between 01/01/2000 and 30/06/2014. Vancomycin 20 mg/kg body weight, intravenous, Ciprofloxacin 250 mg two times per day (500 mg twice per day if residual creatinine clearance was above 3 mL/mn) and Gentamycin 80 mg (Gentamycin was started from 116/2009 onwards), single dose, intravenous were prescribed at the diagnosis of peritonitis . Results were divided into a "first" (Vancomycin/ Ciprofloxacin) and a "second"(Vancomycin/ Ciprofloxacin/ Gentamycin) protocol. Demographic, biochemical and microbiological data were recorded, for all patients. Successes of the protocol were defined as the cure of the infections, at the first intention (G 1) or after antibiotic adaptation (G2). Failure treatment was defined as death due to peritonitis, catheter removal or relapse peritonitis. Episodes with poor outcomes were compared with those with that were successfully cured.Results: A total of 175 peritonitis episodes occurred in 89 patients were enrolled during the study period; 35 peritonitis episodes were not included in the study (33 protocol violation and 2 patients lost for follow-up); giving 140 episodes of peritonitis in 86 patients. Fifty-one (36.4%) gram-positive and 37 (26.4%) gram-negative organisms were grown respectively, no organism identified accounted for 17.9% of ail peritonitis episodes, whereas polymicrobial peritonitis occurred in were 19.3%. The overall treatment success rate was 73.6% (71.7% with first protocol and 79.4% with second protocol). The dialysate total white cell (WC) count on day 3 of peritonitis with a cut point > 1700 cells/ µl predicted treatment failure with a good sensitivity of 61,l% and excellent specificity 96,1%. As compared to factors associated with a good prognosis, factors associated with poor outcome were increased age (61 vs 52, p=0.02), higher Charlson's score (mean 4.41 vs 5.62, p=0.007), diabetes (34.4% vs 18.5%, p=0.09), with higher serum CRP levels after 3 days of treatment (16.34 vs 8.26 mg/dl, p = 0.003), higher white cell counts in dialysate at day of admission (4879 cells/µl vs 6604 cells/µl, p=0.02) and after 3 days of treatment (395 cells/µ1 vs 4368 cells/µ1, p<0.0001), longer duration of antibiotic therapy (21.16 vs 32.17 days, p=0.003) and prolonged days of hospitalization (2.39 vs 17.41 days, p<0.0001)Systemic vancomycm, ciprofloxacin and gentamicin administration is a simple and efficient first-line protocol antibiotic therapy for PD peritonitis. Factors associated with poor outcome are older age, high comorbidity Charlson's score, diabetes, high CRP level, high dialysate white cell count, longer duration of antibiotic therapy and prolonged days of hospitalization. Dialysate white cell count at day 3 of peritonitis is confirmed to be a non-invasive and promising parameter to predict outcomes of dialysis-related peritonitis.

Peritoneal Dialysis --- Vancomycin --- Gentamicins --- Ciprofloxacin

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Eucaryotic cells express efflux pumps capable of expelling a wide variety of drugs, among which antibiotics. Previous studies from our laboratory have demonstrated that ciprofloxacin, a fluoroquinolone, is substrate for a MRP transporter in J774 macrophages and that chronic exposure of these cells to ciprofloxacin selects resistant cells that overexpress MRP2 and MRP4.
The aim of this work is to study, in both types of macrophages and in MDCK cells overexpressing selectively various efflux pumps (Pgp, MRP1, MRP2), the potential competition between ciprofloxacin and ampicillin. These two antibiotics share indeed an amphiphilic and a zwitterionic character. Antibiotics are assayed by fluorimetry. Our experiments consist in measurig cellular accumulation of antibiotics at equilibrium, in the presence of known inhibitors of transport and in competition with each other.
Our results show that :
ciprofloxacin accumulation is increased by efflux pumps inhibitors such as probenecid and gemfibrozil, but is not influenced by the presence of ampicillin
ciprofloxacin accumulation is close to zero in resistant macrophages, and decreased in MDCK overexpressing MRP2, suggesting an implication of the latter in the efflux of ciprofloxacin
ampicillin accumulation is decreased in ciprofloxacin-resistant macrophages, but similar in all the MDCK cell types studied, suggesting that it may rather be a potential substrate of MRP4
ampicillin accumulation is increased 2 to 3 fold in the presence of ciprofloxacin. This effect depends on the relative concentrations of both antibiotics; is also observed with moxifloxacin, another fluoroquinolone; is obtained in all the cell types studied, but to a lower extend in ciprofloxacin-resistant macrophages, suggesting that it depends on the ciprofloxacin cellular concentration.
It remains to be tested whether the ciprofloxacin-induced increase in ampicillin accumulation is indeed induced by an efflux transporter inhibition or rather by an ampicillin-ciprofloxacin complex formation, as evidenced by our experiments in vitro Les cellules eucaryotes expriment des pompes à efflux capables d’expulser un grand nombre de médicaments, parmi lesquels les antibiotiques. Les travaux antérieurs au laboratoire ont montré que la ciprofloxacine, une fluoroquinolone, était substrat d’un transporteur MRP dans les macrophages J774 et que l’exposition chronique de ces cellules à la ciprofloxacine sélectionnait des cellules résistantes surexprimant la MRP2 et la MRP4.
Le but de notre travail est, dans les deux types de macrophages et dans des cellules MDCK surexprimant sélectivement diverses pompes à efflux (Pgp, MRP1, MRP2), d’étudier la compétition potentielle entre la ciprofloxacine et l’ampicilline, ces deux antibiotiques présentant en commun un caractère amphiphile et zwittérionique. Les antibiotiques sont dosés par fluorimétrie. Les expériences réalisées consistent à mesurer l'accumulation cellulaire des antibiotiques à l'équilibre, en présence d'inhibiteurs connus des transporteurs et en compétition l'un avec l'autre.
Nos résultats indiquent que :
l’accumulation de la ciprofloxacine est augmentée par des inhibiteurs de pompes à efflux tels que le probénécide et le gemfibrozil, mais n’est pas influencée par la présence d’ampicilline
l'accumulation de la ciprofloxacine est quasi nulle dans les macrophages résistants et réduite dans les MDCK surexprimant la MRP2, suggérant une implication de cette dernière dans l'efflux de la ciprofloxacine
l’accumulation de l’ampicilline est réduite dans les macrophages résistants à la ciprofloxacine, mais similaire dans tous les types de cellules MDCK étudiés, indiquant qu'elle serait plutôt un substrat potentiel de MRP4
l'accumulation de l'ampicilline est augmentée d'un facteur 2-3 en présence de ciprofloxacine. Cet effet dépend des concentrations relatives des deux antibiotiques; il est observé également avec une autre fluoroquinolone, la moxifloxacine; il est obtenu dans tous les types cellulaires étudies, mais en moindre mesure dans les macrophages résistants à la ciprofloxacine, suggérant qu'il dépend de la concentration cellulaire en ciprofloxacine.
Reste à démontrer si l'augmentation d'accumulation de l'ampicilline induite par la ciprofloxacine est bien médiée par une inhibition d'un transporteur d'efflux ou plutôt par la formation de complexes ampicilline-ciprofloxacine, que nous avons mis en évidence in vitro

Ciprofloxacin --- Ampicillin --- Macrophages --- Epithelial Cells - hysiology --- Anti-Bacterial Agents

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The occurrence of multiple resistance among bacteria Gram-negative responsible for nosocomial infections in neonatal units is, at the present time, a major concern. Only few therapeutic options being available to try to control such infections. The neonatologists are forced to use older but also potentially more toxic antibiotics making their assessment already difficult, in the neonatal population. It is in this context that ciprofloxacin proved to be a necessary alternative despite the potential risk of osteoarticular and neurodevelopmental toxicity feared in newborns. This thesis first aims at describing the use of ciprofloxacin in the neonatal population. Then the challenges associated with conducting clinical studies in this population and the possible ways to overcome them are reviewed. Lastly, the data related to the dosage regimen and to the safety of ciprofloxacin for treatment of neonates suffering of nosocomial infections caused by multi-resistant Gram-negative bacteria are analyzed. Despite the few studies completed to date, a pharmacokinetic study has allowed to determine a suitable dosage regimen for newborns. However, eventhough the long term safety of ciprofloxacin has not been studied in neonates, the toxicity could not be demonstrated during (pre)-clinical studies. L’émergence de résistances multiples parmi les bactéries à Gram-négatif constitue à l’heure actuelle une préoccupation majeure dans les services de néonatalogie. Face au nombre limité d’options thérapeutiques disponibles pour contrer de telles infections, les néonatologistes sont contraints à recourir à des antibiotiques plus anciens mais potentiellement plus toxiques rendant ainsi nécessaire leur évaluation, pourtant difficile, dans la population néonatale. C’est dans ce contexte que la ciprofloxacine s’est avérée être une alternative nécessaire malgré le risque potentiel de toxicité ostéo-articulaire et neuro-développementale redouté chez les nouveau-nés. Ce travail de fin d’études tente dans un premier temps de cerner l’utilisation de la ciprofloxacine dans la population néonatale. Ensuite, les difficultés associées à la réalisation d’études cliniques et les éventuels moyens de les surmonter sont passés en revue. Finalement, les données disponibles concernant la posologie ainsi que la sécurité d’emploi de la ciprofloxacine chez les nouveau-nés atteints d’infections nosocomiales à bactéries à Gram-négatif multi-résistantes ont été analysées. Malgré le peu d’études finalisées à ce jour, l’étude pharmacocinétique a permis de déterminer une posologie adaptée aux nouveau-nés. La sécurité de la ciprofloxacine à long terme n’a pas été étudiée chez les nouveau-nés mais aucune toxicité significative n’a pu être démontrée en (pré) –clinique).

Ciprofloxacin --- Neonatology --- Cross Infection --- Nurseries, Hospital --- Cross Infection

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Eukaryotic cells express efflux pumps capable of expelling a wide variety of drugs. Previous studies from our laboratory have demonstrated that Ciprofloxacin, a Fluoroquinolone, is substrate for a Mrp transporter in J774 macrophages and that chronic exposure of these cells to Ciprofloxacin selects for resistant cells that over-express Mrp2 and Mrp4.
The aim of this work is to examine in wild-type and Ciprofloxacin-resistant macrophages the potential competition between Ciprofloxacin and some preferential substrates of Mrp2 and Mrp4, to better characterize the transporter of this Fluoroquinolone. The selected substrates are PMEA (Adefovir), Saquinavir and Ritonavir which are antiviral agents belonging respectively to the class of Nucleotidic Reverse Transcriptase Inhibitors and Protease Inhibitors. PMEA is described so far as a substrate for MRP4 and MRP5; Saquinavir and Ritonavir, for MRP1 and MRP2. These competition studies showed that:
- Ciprofloxacin and PMEA accumulation is markedly reduced in Ciprofloxacin-resistant cells;
- High concentrations of the PMEA prodrug, Bis(POM)PMEA, and of Saquinavir increase Ciprofloxacin accumulation, in both cell types;
- Ritonavir does not affect Ciprofloxacin accumulation;
- Ciprofloxacin increase PMEA accumulation in both cell types. Our data therefore suggest that Ciprofloxacin and PMEA are both substrates and inhibitors of a same transporter overexpressed in Ciprofloxacin-resistant cells, while Saquinavir is only inhibitor of the same transporter. These data confirm the fact that the Ciprofloxacin transporter is truly a multidrug transporter and highlight potential drug interactions between Ciprofloxacin and antiviral agents, due to competition for transport Les cellules eucaryotes expriment des pompes à efflux capables d’expulser un grand nombre de médicaments. Les travaux antérieurs du laboratoire ont montré que la Ciprofloxacine, une Fluoroquinolone, était substrat d’un transporteur Mrp dans les macrophages J774 et que l’exposition chronique de ces cellules à la Ciprofloxacine sélectionnait des cellules résistantes surexprimant la Mrp2 et la Mrp4. Le but de notre travail est d’examiner dans les macrophages sauvages ou résistants la compétition potentielle entre la Ciprofloxacine et des substrats préférentiels de Mrp2 et Mrp4, afin de mieux caractériser le transporteur de cette Fluoroquinolone. Les trois substrats utilisés, le PMEA (Adefovir), le Saquinavir et le Ritonavir, sont des agents antiviraux appartenant respectivement à la classe des Inhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse et à la classe des Inhibiteurs de Protéase. Le PMEA est décrit comme substrat préférentiel de la MRP4 et la MRP5, le Saquinavir et le Ritonavir, de la MRP1 et MRP2. Ces études de compétition ont démontré :
- La forte réduction de l’accumulation de Ciprofloxacine et de PMEA dans les cellules résistantes à la Ciprofloxacine ;
- L’augmentation de l’accumulation de Ciprofloxacine dans les deux types cellulaires, en présence de concentrations élevées de la prodrogue du PMEA, le Bis(POM)PMEA et de Saquinavir ;
- L’absence d’effet du Ritonavir sur l’accumulation de la Ciprofloxacine ;
- L’augmentation de l’accumulation de PMEA dans les deux types cellulaires en présence de Ciprofloxacine. Nos données suggèrent dès lors que la Ciprofloxacine et le PMEA sont à la fois substrats et inhibiteurs d’un même transporteur surexprimé dans les cellules résistantes à la Ciprofloxacine, tandis que le Saquinavir serait inhibiteur de ce même transporteur. Elles soulignent également le caractère de transporteur multidrogue des MRPs et indiquent des interactions médicamenteuses potentielles entre Ciprofloxacine et certains antiviraux par compétition pour un même transporteur

Eukaryotic Cells --- Ciprofloxacin --- Multidrug Resistance-Associated Proteins --- Macrophages --- Adenine --- Anti-Bacterial Agents --- Antiviral Agents --- Fluoroquinolones

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Gonorrhea is a sexually transmitted infection caused by the obligate human pathogen“Neisseria gonorrhoeae”. This Gram-negative diplococcus is highly infective due to its virulence factors: pili, Por proteins, Opa proteins, Rmp proteins, lipooligosaccharides and IgA protease. Despite existing guidelines for its treatment, the incidence of the disease follows an increasing trend worldwide. This is mainly due to the appearance of antibiotic-resistant strains, inefficient diagnostic methods and poor sexual education. Without an effective vaccine available, the key priorities for the control of the disease include sexual education, contact notification, epidemiological surveillance, diagnosis and effective antibiotic treatment. This Special Issue focuses on some of these important issuesm such as the molecular mechanisms of the disease, diagnostic tests and different treatment strategies used to combat gonorrhea.

Medicine --- Neisseria gonorrhoeae --- gonorrhea --- antimicrobial resistance --- ciprofloxacin resistance --- precision treatment --- Neisseria species --- Neisseria meningitidis --- commensal --- pathogenesis --- host adaptation --- diagnostic --- microscopy --- culture --- NAAT --- point-of-care test --- microfluidic --- HDAC --- infection --- epigenetic --- H3K9ac --- macrophage --- survival --- cytokines --- chemokines --- AMR --- Neisseria meningitides --- commensal Neisseria --- Neisseria --- meningitidis --- kissing --- sharing --- microbiome --- transmission --- sexually transmitted infection --- diagnosis --- antibiotic treatment --- Neisseria gonorrhoeae --- gonorrhea --- antimicrobial resistance --- ciprofloxacin resistance --- precision treatment --- Neisseria species --- Neisseria meningitidis --- commensal --- pathogenesis --- host adaptation --- diagnostic --- microscopy --- culture --- NAAT --- point-of-care test --- microfluidic --- HDAC --- infection --- epigenetic --- H3K9ac --- macrophage --- survival --- cytokines --- chemokines --- AMR --- Neisseria meningitides --- commensal Neisseria --- Neisseria --- meningitidis --- kissing --- sharing --- microbiome --- transmission --- sexually transmitted infection --- diagnosis --- antibiotic treatment