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BLEOMYCIN --- IRON COMPOUNDS --- BLEOMYCIN --- IRON COMPOUNDS
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Venous malformations (VMs) are the most frequently encountered vascular malformations in specialized centers. In order to diagnose and manage VMs, it is necessary to know the classification established by Mulliken and Glowacki that has recently been validated by the International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSYA). VMs can cause pain, functional disability and aesthetic damages. Symptoms depend on their size and location. Management is multidisciplinary, with both a functional and an esthetic aim. The preferred treatment for VM is sclerotherapy. Ethanol is considered to be the best sclerosing agent, but it is also the most aggressive. Another sclerosing agent, bleomycin, is frequently used as it is known to cause less complications. Objectives: We carried out a retrospective study in order to evaluate the efficiency of bleomycin in sclerotherapy treatments in adults and children with venous malformations. Methods: One hundred and sixty-three patients, aged between 3 and 84 years old, suffering from VM and treated by percutaneous sclerotherapy were included in this study. A group of 44 patients who had received bleomycin treatment were compared to a group of 119 patients who had received other sclerosing agents. The efficiency was estimated based on symptom improvement (decreased pain, functional disability and aesthetic damages), on volume reduction at the MRI and- on the evolution of their coagulopathy if present (D-dimer level), using a complete survey based on computerized patient files. Results: The bleomycin is an effective treatment that reduces pain (88,5%), functional impotency (88,7%), aesthetic damages (69, 1%), and VM volume (44,8% average decrease) but bleomycin is not more effective than other sclerosing agents. Furthermore, bleomycin provides a significant decrease of D-dimer (62, 4%), unlike other sclerosing agents.Conclusion: Our study confirms the efficiency of bleomycin in sclerotherapy treatments of VM, and shows the same efficacy than other treatments using different sclerosing agents. However, bleomycin allows a significant decrease of D-dimer level (62,4%) while this has not been observed with other agents. Les malformations veineuses (MV) sont les malformations vasculaires les plus fréquemment adressées aux centres spécialisés. Leur diagnostic et prise en charge adéquate nécessitent de connaître la classification établie par Mulliken et Glowacki et récemment validée par l'International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA). La majorité cause douleur, impotence fonctionnelle et préjudice esthétique. L'importance de leur symptomatologie varie en fonction de leur taille et de leur localisation. La prise en charge est pluridisciplinaire, avec un traitement à visée fonctionnelle et esthétique. Le traitement de choix pour les MV est la sclérothérapie : le meilleur agent sclérosant est l'éthanol mais il est aussi le plus agressif. La bléomycine est un autre agent sclérosant fréquemment utilisé, possédant l'avantage de provoquer moins de complications.But : Nous avons réalisé une étude rétrospective afin d'évaluer l'efficacité de la bléomycine dans la sclérothérapie chez adultes et enfants présentant des MV. Méthode : Cent-soixante-trois patients âgés de 3 à 84 ans atteints de malformations veineuses traités par sclérothérapie percutanée ont été inclus dans l'étude. Un groupe de 44 patients ayant reçu de la bléomycine a été comparé à un autre groupe de 119 patients ayant reçu d'autres agents sclérosants. L'efficacité a été évaluée selon les bénéfices sur le plan symptomatique (diminution de la douleur, de l'impotence fonctionnelle et des séquelles esthétiques), sur la réduction volumique à l'IRM et sur l'évolution de leur coagulopathie si celle-ci était présente (taux de D-dimères), via un questionnaire unique rempli grâce à un dossier patient informatisé. Résultats : La bléomycine est efficace pour diminuer la douleur (88,5%), l'impotence fonctionnelle (88,7%), les séquelles esthétiques (69,1%), le volume (44,8% de diminution moyenne) mais elle n'est pas plus efficace que les autres agents sur le plan symptomatique et volumique. Par contre, la bléomycine permet une chute significative du taux de D-dimères (62,4%) contrairement aux autres agents sclérosant.Conclusion :Notre étude confirme 1'efficacité de la bléomycine dans la sclérothérapie des MV, et démontre que son efficacité est similaire par rapport aux autres agents sclérosant. La bléomycine est particulièrement efficace chez les patients atteints de coagulopathie, elle permet une amélioration du taux de D-dimères significative contrairement aux autres agents.
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Pulmonary fibrosis is characterized by an excessive accumulation of extracellular matrix proteins, such as collagen, resulting from the imbalance between synthesis and degradation of the molecules. In a model of lung fibrosis induced by instillation of bléomycine, we studied the expression of 4 lysosomal cystein proteinases, cathepsins (Cat S, L, B and K, known for their collagenolytic activity. This work revealed that Cat S is the most strongly upregulated in mouse lungs in response to bléomycine in comparison with the other cathepsins tested. In order to identify cellular sources of cathepsins S, we quantified Cat S expression in adherent cells (macrophages) from bronchoalveolar lavage (BAL) and performed and immunochemical analysis of BAL cells. We observed that macrophages are a source of Cat S and overexpressed Cat S in response to bléomycine. Moreover, we showed that Cat S is more strongly upregulated in a sensitive mouse strain (C57BL/6) compared to a fibrosis-resistant stain (BALB/c) in response to bléomycine. These results suggest that Cat S might play a profibrotic role in bléomycine-induced lung fibroses La fibrose pulmonaire est caractérisée par une accumulation excessive de protéines de la matrice extracellulaire, telles que le collagène provenant d’un déséquilibre entre la synthèse et la dégradation de ces molécules. Nous nous sommes intéressés à l’expression de quatre protéases lyposomiales à cystéine connus pour les activités collagénolytiques, les cathepsines (Cat) S, L, B et K, dans les poumons de souris traitées à la bléomycine. Nous avons observé par RT-PCR quantitative que le transcript de la Cat S est plus fortement surexprimé en réponse à la bléomycine par rapport aux autres cathepsines. Cette surexpression est maximale entre 7 et 14 jours après le traitement à la bléomycine. Afin d’identifier les cellules surexprimant la Cat S nous avons, d’une part, mesuré l’expression de celle-ci dans les cellules adhérentes (macrophages) du lavage broncho-alvéolaire. D’autre part, nous avons réalisé un marquage immunologique de la cathepsine S sur les cellules du lavage. Ces expériences ont identifié les macrophages comme un des types cellulaires capable de (sur)exprimer le Cat S. Nous avons également comparé l’expression de la Cat S dans les poumons de souris sensibles et résistantes à la fibrose induite par la bléomycine. Les souris sensibles (C57BL/6) surexpriment plus fortement la Cat S que les souris résistantes (BALB/c). Ces résultats suggèrent une action profibrotique de la Cat S dans le modèle de fibrose, induite par la bléomycine
Cathepsins --- Pulmonary Fibrosis --- Bleomycin
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Our laboratory has previously shown that IL-9 overexpression reduces the amplitude of lung fibrosis induced by crystalline silica particles in mice. To further document the antifibrotic effect of IL-9, we compared the response to bleomycin in transgenic mice that constitutively express high levels of IL-9 (Tg5) and their wild-type counterparts (FVB). The results showed that the severity of fibrosis was less pronounced in Tg5 mice than in their wild-type congeners. We did not elucidate the mechanism of this resistance, but we observed increased levels of the antifibrotic factor IFN-γ, ad an expansion of lymphocytes and eosinophils in levels Tg5 mice treated with bleomycin. Intraperitoneal injection of IL-9 in C57BL/6 mice did not reduce the amplitude of bleomycin-induced lung fibrosis. We then investigated the possible pathophysiological role of IL-9 in this model and studied the expression of this cytokine and pathophysiological role of IL-9 in this model and studied the expression of this cytokine and its receptor in the lungs of 2 strains of mice (C57BL/6 and BALB/c) with different sensibilities to fibrotic agents. Bleomycin did not significantly modify the levels of mRNA expression neither for IL-9 or for IL-9R. No difference in the transcript levels was found between both strains. We found no difference between the fibrotic responses induced by bleomycin in IL-9R deficient mice (IL-9R KO) and their wild-type congeners.
In summary, ours results support a protective role of IL-9 overexpression in experimental lung fibrosis induced by bleomycin in FVB mice. However, IL-9 does not seem to be a key cytokine in the development of lung damage by bleomycin in mice Dans notre laboratoire, il a été montré que la surexposition de l’IL-9 chez la souris atténue la processus fibrotique pulmonaire induit par la silice cristalline. Afin de savoir si l’IL-9 possède également un effet antifibrotique dans un autre modèle de fibrose pulmonaire, nous avons d’abord étudié la réponse fibrotique induite par l’instillation intratrachéale de bléomycine chez des souris surexprimant l’IL-9 (Tg5). Nous avons observé une réduction de la fibrose pulmonaire chez les souris Tg5 en comparaison aux souris wild-type (FVB). Les mécanismes responsables de cette résistance n’ont pas été élucidés mais nous avons observé des niveaux plus élevés du facteur antifibrotique IFN-γ, de lymphocytes et d’éosinophiles chez les souris Tg5 après traitement à la bléomycine. Nous avons pas pu reproduire l’activité antifibrotique de l’IL-9 en traitant avec de l’IL-9 recombinante des souris C57BL/6 instillées à la bléomycine. Nous avons ensuite investigué le rôle physiopathologique possible de l’IL-9 dans ce modèle en étudiant l’expression de l’IL-9 et de son récepteur dans les poumons de deux souches de souris ayant des sensibilités différentes à la bléomycine (C57BL/6 et BALB/c). Peu de différences d’expression de l’ARNm codant pour l’IL-9 ou son récepteur ont été observée entre les souris traitées et non-traitées, et entre les souches sensibles (C57BL/6) et résistantes (BALB/c). enfin, nous n’avons pas observé de différences dans la réponse fibrotique entre des souris déficientes pour le récepteur de l’IL-9 (KO IL-9R) et leurs WR. En conclusion, nos résultats confirment que la surexpression d’IL-9 permet de réduite m’extension de la fibrose expérimentale induite par la bléomycine chez le souris FVB. Nous n’avons pas trouvé d’argument indiquant que l’IL-9 soit une cytokine essentielle dans le développement des lésions fibrotiques du poumon induite par la bléomycine chez la souris sauvage
Interleukin-9 --- Pulmonary Fibrosis --- Bleomycin
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Pulmonary fibrosis is a inflammatory sequel present in many interstitial lung diseases. Lymphocytes accumulate during the development of this disease and seem to involved in the pathogenesis of lung fibrosis. IL-22 s a cytokine mainly produced by T activated cells which has a powerful pro-inflammatory activity as demonstrated in the liver. IL-22 and its receptor are expressed in the lung and may thus play an important role in the organ.
In the model of lung fibrosis by standard dose bléomycine (0.05U/20g of mouse) in C57BL/6 mice, we showed that IL-22mRNA expression was induced during the inflammatory phase (1 and 14 days), before the development of fibrosis. To explore the possible role of IL-22 in this model, we compared the pulmonary response to bléomycine in IL-22 deficient mice (IL-22 -/-) to their wild-type counterparts (IL-22+/+). In three out of four experiments, we observed that after instillation of lethal doses (0.075U/20g of mouse), the mortality rate we reduced in IL-22 -/- mice compared to wild-types animals. The amplitude of pulmonary inflammation, quantified by measuring LDH activity total proteins levels and the number of inflammatory cells in BAL fluid was similar between bléomycine (0.025Uand 0.05U) – treated IL-22-/- mice and wild-type mice. Pulmonary fibrosis induced by 0.05U of bléomycine, estimated by hydroxyproline, soluble collagen and fibronectin assays and histological analysis, was significantly reduced in IL-22-/- mice compared to their corresponding wild-type mice. However, these results could not be reproduced in three other experiments and were not observed at a dose of 0.025U (3 experiments).
In summary, our results indicate that IL-22 is expressed during the alveolitis induced by bléomycine in mice. However, the role of this cytokine appears not essential in the establishment of bléomycine-induced pulmonary inflammation and fibrosis La fibrose pulmonaire est une séquelle inflammatoire qui accompagne de nombreuses maladies interstitielles du poumon. Des lymphocytes T sont présents lors du développement de cette pathologie et semblent impliqués dans la pathogenèse de la fibrose. L’IL-22 est une cytokine principalement produite par les lymphocytes T activés dont les activités pro-inflammatoires au niveau du foie ont été démontrées. Elle pourraient également jouer un rôle dans le poumon où son expression et celle de son récepteur ont été mises en évidence.
Dans un modèle de fibrose induite par l’instillation d’une dose standard de bléomycine (0.05U/ 20g de souris) chez la souris C57BL/6, nous avons montré que l’expression pulmonaire de l’ARN codant pour l’IL-22 était induite au cours de la phase inflammatoire pulmonaire (1 et 14 jours) qui précède l’apparition de la réponse fibrotique. Afin de déterminer le possible rôle physiopathologique de l’ILL-22, nous avons comparé les réponses pulmonaires à la bléomycine de souris déficientes en IL-22 (IL-22 -/-) et de souris sauvages (IL-22 +/+). A des doses létales (0.075U et 0.1 U), nous avons pu observer dans trois expériences sur quatre une diminution du nombre de souris mortes chez les souris IL-22 -/- par rapport aux souris IL-22 +/+. L’intensité de l’inflammation pulmonaire évaluée en mesurant l’activité de la LDH, le taux de protéines et le nombre de cellules inflammatoire dans les liquide de lavage bronchoalvéolaire était similaire entre les souris IL-22 -/- et les souris IL-22 +/+ traités à la bléomycine (0.025U, 0.05U)
Pulmonary Fibrosis --- Pneumonia --- Bleomycin --- Interleukins
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Bleomycin --- Cancer --- Therapeutic use --- Chemotherapy
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Bleomycin --- Lung Neoplasms --- Cobalt Radioisotopes --- diagnostic use --- radionuclide imaging
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Drug Resistance, Neoplasm --- Tumor Necrosis Factor-alpha --- Bleomycin --- Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols --- genetics --- pharmacology --- adverse effects
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