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La capacité de certaines bactéries à séjourner au sein des cellules eucaryotes est associée à la persistance ou récurrence de nombreuses infections. De même, la dissémination de souches bactériennes ne répondant plus adéquatement aux antibiotiques conventionnels est un défi thérapeutique majeur au niveau mondial, nécessitant le développement de nouvelles armes envers ces organismes pathogènes résistants. Malheureusement, la plupart des antibiotiques développés et mis sur le marché ces dernières années sont, pour la plupart, des dérivés de classes existantes et sont peu innovants. La peptide déformylase est une cible bactérienne encore inexploitée actuellement en clinique. Les recherches effectuées en ce sens ces 1 5 dernières années ont permis le développement d’inhibiteurs de cette enzyme aux propriétés antibactériennes. Parmi eux, seul le GSK 1322322 est parvenu jusqu'au stade Il de développement clinique à ce jour . Ce mémoire a pour but d'évaluer les propriétés pharmacocinétique s cellulaires de ce nouvel antibiotique, ainsi que ses propriétés pharmacodynamiques extracellulaires et intracellulaires envers Staphylococcus aureus et Streptococcus pneumoniae , deux germes visés par le programme de développement clinique du produit. Pour mener à bien cet objectif, il a été nécessai re de mettre au point un modèle adéquat d'infection intracellulaire à Streptococcus pneumoniae. Nos résultats montrent que le GSK 1322322 s'accumule 4 fois dans les monocytes humains, où il est localisé majoritairement dans le cytosol. Il démontre une activité intéressante sur les formes extracellulaires et intracellulaires de S.aureus et S.pneumoniae. The ability of some bacteria to sojourn within eukaryotic cells plays a major role in the persistence or recurrence of infections. In addition, the spread of antibiotic resistant bacteria is a major therapeutic challenge over the world, requiring the development of new weapons against these resistant pathogens. Unfortunately, most of the antibiotic recently marketed or currently in clinical development are generally derivatives from already existing classes, and therefore, not innovative. In this context, peptide deformylase is still an unexploited bacterial target, and research carried out in this direction over the last 15 years led to the development of several inhibitors of this enzyme with antibacterial properties. Among them, only the GSK 1322322 progressed through phase II of clinical trials. This master thesis aims at assessing the cellular pharmacokinetics of this new antibiotic, as well as its extracellular and intracellular pharmacodynamics properties towards Streptococcus pneumoniaie and Staphylococcus aureus. Our results show that GSK 1322322 accumulates about 4-fold in human monocytes, mainly in the cytosol. It shows also useful activity against both the extracellular and intracellular forms of infections by Saureus and S. pneunomiae.

Anti-Bacterial Agents

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Anti-Bacterial Agents --- Inhalation

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Anti-Bacterial Agents

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Les maladies infectieuses sont très répandues et représentent donc un problème majeur. Ce sont, en particulier, les infections à Gram + qui seront envisagées dans ce travail. Nous analyserons d’abord la littérature avec une première partie consacrée aux glycopeptides en général et aux problèmes de résistance.
Une seconde partie concernera un nouveau glycopeptide : le LY 333328. Elle consistera en la recherche de son activité in vitro vis-à-vis des souches sensibles et résistantes aux autres glycopeptides.
Un troisième partie présente l’étude expérimentale préliminaire de l’accumulation de LY333328 dans les cellules eucaryotes afin de combattre les infections intracellulaires à Gram +.
L’activité prometteuse de ce nouveau glycopeptide est une raison d’espérer, à l’avenir, lutter plus efficacement contre les infections à Gram + rebelles

Anti-Bacterial Agents

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One of the issues of modem medicine is the appearance of resistances of existing antibibiotics, further to the misuse of these.To solve this problem, various solutions are possible, one among them is the development of molecules wich would act with an original mode of action. Active medicine on membranes is an example of this approach.To interact with membranes, there are numerous molecules under study, in particular, polymyxines. They cany five positive charges wich internet with lipopolysaccharides of bacteria Gram negative, to fit into the bacterial membrane and destabilize it. Unfortunately, an important nephrotoxicity is obseved. The present work summarizes the works realized on by-products (derived products) of polymyxines. The antimicrobial activity, the renal toxicity and its biomarkers have been approached. L'un des problèmes de la médecine moderne n'est autre que l'apparition de résistances aux antibiotiques existants, suite à la mauvaise utilisation de ceux-ci. Pour résoudre ce problème, différentes solutions sont possibles, l'une d'entre elles est le développement de molécules qui agiraient avec un mode d'action original. Les médicaments actifs sur les membranes sont un exemple de cette approche.Pour interagir avec les membranes il existe de nombreuses molécules en cours d'étude, et notamment les polymyxines. Elles portent 5 charges positives qui interagissent avec les lipopolysaccharides des bactéries Gram négatif, pour s'insérer dans la membrane bactérienne et la déstabiliser. Malheureusement, une néphrotoxicité importante est observée. Le présent travail résume les travaux réalisés sur des dérivés de polymyxines. L'activité antimicrobienne, la toxicité rénale et ses biomarqueurs sont abordés.

Anti-Bacterial Agents --- Polymyxins