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La prise de poids induite par les antipsychotiques a un impact clinique majeur. Elle contribue à diminuer l'espérance de vie des patients sous médication antipsychotique et aggrave leur état pathologique , comme ce mémoire le détaille. L'intérêt de prévenir sa survenu€1 est dès lors primordial. Les mécanismes pharmacologiques responsables trouvent leur origine dans l'action antagoniste des antipsychotiques sur les récepteurs 5-HT2C de la sérétonine et Hl de l'histamine, principalement. Cette action peut différer fortement d'un individu à l'autre.La pharmacogénom ique a permis ces dernières années de faire des avancées considérables en la matière. Dans ce mémoire, sont tout particulièrement analysés les résultats de plusieurs études examinant l'effet des polymorphismes génétiques rs3813929 et rs518 147 du gène HTR2C codant pour le récepteur 5-HT2C ainsi que les mécanismes moléculaires sous-jacents. Antipsychotic-induced weight gain is a major clinical concern. It contributes to reduced life expectancy for patients taking antipsychotic drugs and worsens their condition, as investigated in this thesis. The interest of preventing its occurrence is therefore paramount. The pharmacological mechanisms are rooted in the antagonistic action of antipsychotic on 5-HTC2 and H1 receptors, mainly. This may differ greatly from one individual to another. In the recent years, pharmacogenomics has allowed to make significant progress in this area. In this submission, we analyses the results of several studies examining how weight gain may be influenced by genetic polymorphisms rs3813929 and rs518147 of HTR2C gene, which encodes for 5-HT2C receptor. We also review the underlying molecular mechanisms

Weight Gain --- Antipsychotic Agents

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Contexte : L’obésité, même en âge pédiatrique, conduit à l’apparition précoce des signes d’athérosclérose. Les mécanismes par lesquels l’accumulation du tissu gras induit le développement des pathologies cardiovasculaires restent encore méconnus.
Objectifs : Evaluer chez l’enfant les facteurs prédictifs de l’épaississement de l’intima-média des carotides, marqueur précoce d’athérosclérose chez l’enfant en excès pondéral.
Matériel et méthodes : 104 patients obèses (âge moyen : 12.7 ±1 2.2 ans ; BMI : 30.3 ± 5.5 kg/m²) et 93 enfants contrôles (âge moyen : 13.3 ± 2.9 ans ; BMI : 18.4 ± 2.4 kg/m²) sont inclus dans l’étude. Après une anamnèse (personnelle et familiale) et un examen clinique détaillé (poids, taille, tension artérielle, périmètre abdominal, stade de Tanner) une épreuve d’hyperglycémie orale a été réalisée. Du sang est prélevé à jeun pour la mesure des lipides, du CRP, des adipocytokines et des molécules d’adhésion. L’insulinorésistance a été calculée en utilisant le modèle HOMA et l’index Quicki. L’épaisseur intima-média des carotides est mesurée par échographie.
Résultats :
- Il existe dans la population obèse, une corrélation positive entre l’épaississement du complexe de l’intima-média avec le BMI, le BMI SDS, l’insuline à jeun et une corrélation négative avec le HDL-cholestérol et l’adiponectine.
- L’analyse par régression multiple montre que l’épaisseur de l’intima-média augmente de façon significative avec la diminution de l’adiponectine dans la plupart des sites étudiés ‘3 des 4sites) et avec le degré de l’insulinorésistance dans un site.
- L’épaisseur de l’intima-média n’augmente pas avec la présence d’autres facteurs traditionnels de risque cardiovasculaire comme une hypertension artérielle, une histoire familiale positive ou la présence d’un syndrome métabolique.
- Aucune corrélation n’a pas être établie entre l’épaisseur de l’intima-média et la CRP, la résistine, la leptine et les molécules d’adhésion (ICAM, VGAM, sélectine).
Conclusion : La chute d’adiponectine observée chez les jeune en excès de poids est un facteur prédictif du développement précoce de l’athérosclérose

Atherosclerosis --- Weight Gain --- Adolescent --- Child

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Fat --- Weight gain. --- Health aspects.

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Psychoses are very debilitating mental illness. In 1959, haloperidol was available in Belgium, this new molecule allowed to treat these pathologies. Then, other classical neuroleptics have been used. The problem is that the use of these drugs causes the emergence of extrapyramidal symptoms. There remained a real clinical need for better tolerated treatments for long-term management of psychotic patients. In 1996, the first atypical neuroleptic (risperidone) was placed on the market in Belgium. In subsequent years, other molecules were placed on the market until this year with the marketing of a new atypical neuroleptic: the paliperidone. These new drugs have helped to avoid extrapyramidal symptoms but were found to cause weight gain because they antagonize the H1 receptor. Among the molecules available in Belgium, aripiprazole causes the lowest weight gain, while clozapine is responsible for the most important weight gain. Les psychoses sont des maladies mentales très invalidantes. En 1959, la mise sur le marché Belge de l’halopéridol a permis de traiter ces pathologies. D’autres neuroleptiques dits classiques ont ensuite été utilisés. Le problème est que l’usage de ces médicaments entraîne l’apparition de symptômes extrapyramidaux. Il subsistait donc un réel besoin clinique de traitements mieux tolérés pour la gestion à long terme des patients psychotiques. C’est en 1996 que le premier neuroleptique dit atypique (la rispéridone) fut mis sur le marché en Belgique. D’autres molécules furent ensuite mises sur le marché jusqu’à cette année avec la mise sur le marché d’un nouveau neuroleptique atypique : la palipéridone. Ces nouveaux médicaments ont permis d’éviter les symptômes extrapyramidaux mais, ils entraînent un gain pondéral et ce d’autant plus qu’ils antagonisent le récepteur H1. Parmi les molécules disponibles en Belgique, l’aripiprazole entraîne la plus faible prise de poids, tandis que la clozapine est responsable du gain pondéral le plus important

Psychotic Disorders --- Weight Gain --- Antipsychotic Agents

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Child. --- Humans. --- Weight Gain. --- Child Nutrition Disorders.