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Previous report has shown that combined vitamin C and K K3 administration produced tumour growth inhibition and increased the life-span of tumour-bearing mice. The molecular mechanism underlying such a process is, however, still unknown. Several arguments support the idea that reactive oxygen species such as hydrogen peroxide produced by redox cycling of vitamin C and K3 in association surpasses cellular defence systems and results in cell death.
In the current study, the use of other quinone-moeity-bearing compounds characterized by different redox potentials has shown that reactive oxygen species are generated by redox cycling between vitamin C and the quinine compounds. Moreover, a strong relationship was observed between the half-redox potentials of such compounds and their oxygen uptake, and the cytolytic effect induced by the association of vitamin C/quinine as well.
The main implication of hydrogen peroxide in the mechanism of cytotoxicity was also emphasized. Free ionic iron, most probably by consuming hydrogen peroxide inhibited the cytolytic effect linked to the vitamin combination. Such cytotoxicity was reproduced by H2O2 generated by the action of glucose oxidase.
Although the definition about the type of cell death was not under study, our results tend to exclude apoptosis, considering the lack of DEVDase activity, the absence of procaspase-3 and PARP cleavage as well as the severe ATP depletion after treatment of cells with vitamin C/quinine.
The antitumor effect by CK3 was confirmed in vivo, but a relationship between in vitro and in vivo was not obtained for all the other quinones Des études antérieures, aussi bien in vitro que in vivo, ont montré une inhibition de la croissance tumorale, ainsi qu’une augmentation de la durée de vie de souris porteuses d’une tumeur lors de l’administration combinées des vitamines C et K3. Le mécanisme d’action de ces vitamines n’est cependant pas encore élucidé. De nombreux arguments suggèrent l’implication d’un cycle redox générateur d’espèces réactives dérivées de l’oxygène , telles que le peroxyde d’hydrogène, entre les deux vitamines. Cette production engendrerait un stress oxydatif au sein de la cellule cancéreuse, ce qui aboutirait à sa mort.
Dans notre étude, l’utilisation de multiples dérivés quinoniques caractérisés par des potentiels redox différents a permis de continuer l’établissement d’un cycle d’oxydoréduction entre la vitamine C et la fonction quinone des composés, générant de cette manière des espèces réactives dérivées de l’oxygène. Une forte corrélation fut établie entre le potentiel redox de ces composés et la consommation d’oxygène ainsi que l’effet cytolytique induit par l’association vitamine C/quinone.
L’implication majeure du peroxyde d’hydrogène dans le mécanisme de la cytotoxicité a également été mise en évidence. Le fer ionique, en consommant le peroxyde d’hydrogène, a inhibé l’effet cytolytique lié à la combinaison vitaminique. De plus, ce dernier a pu être reproduit par le système de la glucose oxydase générateur d’H2O2.
Bien que le type de mort n’ait pu être précisé, nos résultats excluent le processus apoptotique étant donné l’absence d’activité DEVDase, du clivage de la procaspase-3 et de la PARP ainsi que l& déplétion drastique en ATP après le traitement des cellules en vitamine C/quinone.
L’effet anti tumoral de CK, a été confirmé in vivo mais une telle corrélation entre les données in vitro et in vivo ne fut pas obtenue pour toutes les autres quinones

Ascorbic Acid --- Vitamin K3 --- K562 cells

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Cancer cells show particular features such as resistance to apoptosis and metastasis ability. Moreover, it has been reported that cancer cells exhibit a poor antioxidant status, high rates of glycolysis and a capacity to accumulate vitamin C. Regardless to these features, we developed a new and original anticancer approach by exposing K-562 cells to an oxidative stress induced by the association of vitamin C and vitamin K3.
The chaperone protein Hsp90 plays a major role in K-562 cell survival by stabilizing the oncogenic protein Bcr-Abl under a complex that renders its protein tyrosine kinase in a high activity. This complex is requiring ATP for an optimal stabilization. Since CK3 depletes the intracellular levels of ATP, the aim of this work was to study the mechanisms by which the association vitamin C/vitamin K3 induces the degradation of the oncogenic protein Bcr-Abl in K-562 cells.
Our results show a loss in the phosphorylation levels of Bcr-Abl as well as in several proteins that belong to its signalling pathway. Such a loss of activated proteins is mainly explained by the degradation of the Bcr-Abl protein induced by CK3. This protein degradation seems to be the consequence of Hsp90 protein cleavage which destabilizes the client protein (Bcr-Abl). The cleavage of Hsp90 is independent of ATP depletion and is not involving a proteasome activity. Moreover, the inhibition of autophagy seems to protect against the effects of CK3.
Finally, by modulating the activity of CK3 through the addition of either an antioxidant molecule such as N-acetylcystein (a GSH precursor), or a catalase inhibitor (3-aminotriazole), and a H2O2-generating system (glucose/Glox), we concluded about a major role of oxidative stress and H2O2 as the main ROS (Reactive Oxygen Species) involved in Hsp90 cleavage, Bcr-Abl degradation and K-562 cell death Les cellules cancéreuses possèdent de nombreuses caractéristiques dont notamment une capacité de résistance à l’apoptose et d’envahissement d'autres tissus. De plus, elles sont déficientes en enzymes antioxydantes, leur métabolisme glycolytique est très élevé et en conséquence de la surexpression des transporteurs au glucose, elles ont la particularité d'accumuler la vitamine C. C'est pourquoi nous avons développé au laboratoire une nouvelle stratégie anticancéreuse qui consiste à générer au sein des cellules malignes un stress oxydatif à partir de la combinaison entre la vitamine C et la ménadione, ou vitamine K3.
La protéine chaperonne 90 joue un rôle important dans la survie des cellules K-562 en interagissant avec l'oncoprotéine Bcr-Abl de manière à former un complexe. Cette interaction stabilise Bcr-Abl et rend son activité tyrosine kinase élevée. Ce complexe requiert de l'ATP pour une stabilisation optimale. Etant donné que CK3 entraîne une déplétion des taux intracellulaires en ATP, le but de ce travail est d'étudier les mécanismes par lesquels l'association des vitamines C et K3 induit une dégradation de la protéine oncogénique Bcr-Abl dans des cellules K-562 de leucémie myéloïde chronique.
Nos résultats montrent une perte de la phosphorylation de Bcr-Abl ainsi qu'une diminution de sa signalisation. Celles-ci sont le résultat d'une dégradation de la protéine Bcr- Abl induite par CK3. Cette dégradation est rendue possible suite au fait que nous avons observé un clivage de la protéine Hsp90, responsable de la stabilité de Bcr-Abl. Ce clivage est indépendant de la chute d'ATP également provoquée par la combinaison vitaminique et il n'est pas réalisé par le protéasome. D'autre part, l'inhibition de l'autophagie semble protéger contre les effets de CK3. Le rôle majeur du stress oxydatif a également été confirmé sur ces effets induits par CK3 en modulant son activité via l'addition de différents antioxydants comme la N-acétylcystéine (un précurseur du glutathion), un inhibiteur de la catalase (le 3- aminotriazole) et via un système générateur d'H2O2 (glucose/Glox).
Nous avons conclu que le peroxyde d'hydrogène est le principal agent oxydant impliqué dans le clivage de Hsp90, la dégradation de Bcr-Abl et la mort des cellules K-562..

Ascorbate Oxidase --- Vitamin K3 --- Ascorbic Acid --- Breast Neoplasms --- Carcinoma

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Previous in vivo and in vitro studies have shown the cytotoxic effects in combining sodium ascorbate (vitamin C) and 2-menthyl-1, 4-naphtoquinone (vitamin k3) on cancer cells/ The cytotoxic mechanism induced by these vitamins has not yet been fully elucidated. We suggest the implication of a redox cycle generating reactive oxygen species (ROS), such as hydrogen peroxide, thus entailing an oxidative stress within the cancerous cell.
The treatment of the hepatoma cell line TLT (Taper Liver Tumor) combined with vitamins C and K3, induces growth inhibition, an alteration of its functional capacities (reduction of GSH and ATP, inhibition of the synthesis of RNA and proteins), a loss of membrane integrity, as well as cell death. Furthermore, the high sensitivity of TLT cells towards CK3 treatment may be explained by their low activity of antioxidants enzymes.
The type of cell death involved in the cytotoxicity of CK3 vitamins could not be determined, but the quinine function, as well as the production of hydrogen peroxide, are critical elements in the cytotoxic mechanism induced by these vitamins. Our results exclude an apoptotic process given the absence of activation of caspase-3, but suggest the presence of another type of cell death, i.e. autoschizis.
In conclusion, the oxidative stress is a key element in the understanding of the cytotoxic mechanism of CK3 vitamins Des études antérieures (aussi bien in vivo que in vitro) ont mis en évidence l’effet cytotoxique de l’association des vitamines C et k3 sur des cellules tumorales. Le mécanisme d’action de ces vitamines n’est pas encore élucidé. Nous suggérons l’implication d’un cycle redox générateur d’espèces réactives dérivées de l’oxygène, tel que le peroxyde d’hydrogène. Cette production engendrerait un stress oxydatif au sein de la cellule cancéreuse.
Le traitement des cellules TLT (Taper Liver Tumor) aux vitamines CK3 entraîne une inhibition de croissance, une altération des capacités fonctionnelles (diminution du GSH et de l’ATP, inhibition de la synthèse d’ARN et de protéines), une perte de l’intégrité membranaire ainsi que la mort cellulaire. La sensibilité des cellules TLT vis-à-vis des vitamines CK3 est d’autant plus importante étant donné la faible activité des enzymes antioxydantes.
Bien que le type de mort impliqué dans la cytotoxicité des vitamines CK3 n’a pas pu être précisé, cette étude montre dans le mécanisme de cytotoxicité induit par ces vitamines. Toutefois, nos résultats excluent le processus apoptotique étant donné l’absence de l’activation de la caspase-3, mais suggère la présence d’un autre type de mort cellulaire à savoir : l’autoschizis.
En conclusion, le stress oxydatif est un élément clef dans la compréhension du mécanisme des vitamines CK3

Ascorbic Acid --- Vitamin K3 --- Oxidative Stress --- Necrosis --- Apoptosis --- Cell Death