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Notre étude a contribué à mettre en évidence les effets d’un traitement chronique au valproate au niveau de différentes structures et composants subcellulaires de foie et de rein. Cet agent antiépoleptique hépatotoxique, qui a été incriminé dans la survenue d’accidents mortels, induit des perturbations métaboliques multiples. Une des plus importantes d’entre elles, déjà rapportée par de nombreux auteurs, est probablement l’inhibition de la β-oxydation mitochondriale. Diverses conséquences découlent de ce blocage. Tout d’abord, la production d’ATP par l’hépatocyte doit provenir en plus grande proportion d’autres voies, comme le cycle de Krebs. Nous avons montré que certaines enzymes de ce cycle étaient stimules par le valproate. L’important flux d’acides gras vers le foie doit trouver d’autres débouchés. Une partie d’entre eux reformera des triglycérides, qui, s’ils ne sont pas réexportés sous forme de VLDL, contribueront à la stéatose hépatique. On peut aussi imaginer que les voies alternatives du catabolisme des acides gras vont être stimulées. Il existe essentiellement deux voies métaboliques alternes : les acides gras peuvent subir la β-oxydation peroxysomiale, qui formera des acides gras à chaîne moyenne. Ils peuvent également être substrats de l’oméga-oxydation dont la première étape se fait au niveau du réticulum endoplasmique et nécessite le cytochrome P-450. les produits oméga, oméga-1 et oméga-2 hydroxylés pouvant, après oxydation en acides dicarboxyliques, être à leur tour substrats de la β-oxydation peroxysomiale.
Nous avons montré qu’un traitement au valproate avait un effet sur ces deux voies : non seulement il induit une prolifération peroxysomiale, mais encore il stimuler l’activité d’enzymes impliquées dans cette β-oxydation. En outre, nous avons suffisamment souligné son effet sur les cytochromes P-450 et b5, deux hémoprotéines impliquées dans l’oméga-oxydation des acides gras.
Ces premiers résultats nous ont permis d’entrevoir l’existence d’un lien entre les nombreuses perturbations biochimiques occasionnées par cet agent antiépileptique. Une analyse plus fouillée et des expériences complémentaires nous permettront sans doute de mieux comprendre les mécanismes responsables des manifestations toxiques observées. Nous pensons en premier lieu à des études enzymatiques sur préparation enrichies en organites intracellulaires et à une analyse chromatographique des acides gras microsomiaux. L’étude des mitochondries isolées permettrait de mieux préciser les effets sur les enzymes du cycle de Krebs et de la chaîne des phosphorylations oxydatives. Elle permettrait également de mesurer l’utilisation de substrats par ces organites, soit grâce à l’oxydation de ferricyanure de potassium, selon la technique d’Osmundsen & Bremer (1977). L(étude pourrait aussi porter sur une fraction enrichie en peroxysomes dans laquelle l’utilisation des acides gras, des oméga-hydroxyacides et des acides dicarboxyliques serait mesurée. L’étude d’une fraction enrichie en peroxysomes dans laquelle l’utilisation des acides gras, des oméga-hydroxyacides et des acides dicarboxyliques serait mesurée. L’étude d’une fraction enrichie en microsomes immobilisés soumis à un flux de substrats pourrait révéler l’importance métabolique de ce compartiment subcellulaire.
Une meilleure compréhension de l’effet du valproate sur l’oméga-oxydation s’avère indispensable : ce sujet est neuf et d’un intérêt tout particulier puisqu’on a montré que c’est par cette voie que sont produits les métabolites stéatogènes (Rettie et al., 1987).

Valproic Acid

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Valproic Acid --- Brain --- Fatty Acids --- Valproic Acid --- Aspartic Acid --- Carbodiimides --- Dipeptides --- metabolism --- metabolism --- metabolism --- analysis --- cerebrospinal fluid --- cerebrospinal fluid

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Psychiatry --- Pharmacology. Therapy --- Acide valproïque --- Anti-epileptic drugs --- Anticonvulsant drugs --- Anticonvulsants --- Anticonvulsia --- Anticonvulsifs --- Anticonvulsivants --- Antiepileptic agents --- Antiepileptica --- Antiepileptics --- Antiepileptiques --- Carbamazepine --- Carbamazépine --- Dibenzazepinecarboxamide --- Valproic acid --- Valproizuur --- Affective disorders --- Chemotherapy --- Affective disorders - Chemotherapy. --- Valproic acid.

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This Special Issue aims to provide an updated overview of the flourishing ongoing research activity in the field of the chemistry of natural and nature-inspired compounds. Ten of the submitted articles were accepted for publication after peer-review. Interestingly, the published papers cover a wide range of chemical reactions, different scaffolds, and several medicinal chemistry applications. Moreover, this Special Issue gathered contributions from all over the world, testifying the international scientific community’s interest in this topic. I would like to sincerely thank the MDPI staff, particularly Jade Lu and the editorial team of Molbank. I am particularly grateful to the authors that decided to share the results of their research by contributing their manuscript to this Special Issue, and, of course, to the reviewers for their valuable help.

Research & information: general --- quercetin --- flavonoids --- semi-synthetic --- PDE --- sildenafil --- molecular modeling --- Garcinia porrecta --- Clusiaceae --- xanthone --- Lansium domesticum --- Meliaceae --- MCF-7 --- triterpene onoceranoid --- hydrazone --- (+)-camphor --- valproic acid --- technology --- terpenoid --- anticonvulsant activity --- 1,2,3-triazole --- anticancer --- aminoquinoline --- hybrid compound --- kokosanolide --- tetranortriterpenoid --- C. dichotoma --- antidiabetic --- α-glucosidase --- α-amylase --- docking --- ADMET --- curcumin analog --- organic synthesis --- photophysical properties --- steady-state fluorescence --- DFT calculation --- 7-hydroxy-2H-chromen-2-one --- O-acylation reaction --- coumarin --- lupeol derivative --- benzylidene derivative --- α-glucosidase inhibition --- Oxone® --- quercetin --- flavonoids --- semi-synthetic --- PDE --- sildenafil --- molecular modeling --- Garcinia porrecta --- Clusiaceae --- xanthone --- Lansium domesticum --- Meliaceae --- MCF-7 --- triterpene onoceranoid --- hydrazone --- (+)-camphor --- valproic acid --- technology --- terpenoid --- anticonvulsant activity --- 1,2,3-triazole --- anticancer --- aminoquinoline --- hybrid compound --- kokosanolide --- tetranortriterpenoid --- C. dichotoma --- antidiabetic --- α-glucosidase --- α-amylase --- docking --- ADMET --- curcumin analog --- organic synthesis --- photophysical properties --- steady-state fluorescence --- DFT calculation --- 7-hydroxy-2H-chromen-2-one --- O-acylation reaction --- coumarin --- lupeol derivative --- benzylidene derivative --- α-glucosidase inhibition --- Oxone®

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