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In tumors, cells located at some distance from blood vessels have to face a very hypoxic microenvironment. Hypoxic cells use glycolysis to produce energy, thereby creating a lactate gradient opposite to the oxygen gradient. Although lactate is generally considered as a metabolic waste product, it was recently documented in the FATH pole that lactate can also act as a substrate fueling the oxidative metabolism of oxygenated cells. In this study, we show that lactate is not only an energy substrate but takes also an active part in cancer development. More precisely, we found that lactate promotes tumor cell migration and stimulates expression of key actors for tumor invasiveness, including A1lvf P2 and ezrin. A correlation between lactate levels and angiogenesis was also established by comparing the vascular phenotype of oxidative and glycolytic tumors. These findings identify lactate as a key mediator of signaling pathways supporting cancer progression. Au sein d'une tumeur, certaines cellules situées à distance des vaisseaux sanguins doivent faire face à un microenvironnement très hypoxique.Ces cellules utilisent la glycolyse pour la production d'énergie créant un gradient de lactate inverse au gradient d'oxygène.Bien que le lactate soit généralement considéré comme un déchet du métabolisme, des recherches menées au laboratoire FATH ont montré qu'il peut également agir comme un substrat qui alimente le métabolisme oxydatif des cellules oxygénées. Dans cette étude, nous montrons que le lactate n'est pas seulement un substrat énergétique mais est également un médiateur de l'agressivité tumorale.Plus précisément, nous décrivons que le lactate favorise la migration des cellules tu morales et stimule l'expression d'acteurs clés de l 'invasivité tumorale, tel que la MMP2 et l'ezrin.Une corrélation entre taux de lactate et angiogenèse a également pu être établie en comparant le profil vasculaire de tumeurs oxydatives et glycolytiques. Ces découvertes établissent pour le lactate, un rôle de médiateur de certaines voies signalétiques favorables à la progression du cancer.

Lactates --- Tumor Cells, Cultured --- Phenotypes

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Le cancer est le résultat de la croissance autonome d'un tissu qui mène à une dédifférenciation cellulaire progressive. La cellule prolifère de manière anormale en échappant à tout système de contrôle. Outre cette perte de contrôle du cycle cellulaire, la cellule tumorale se caractérise par une autonomie énergétique, par une capacité invasive et par une augmentation de la capacité de survie. Cette dernière caractéristique résulte d'une dérégulation du déclenchement de l'apoptose par mutation au niveau de la protéine p53 ou par surexpression des protéines de la famille de bcl-2 .La réactivation du processus apoptotique constitue donc une voie thérapeutique intéressante, déjà exploitée par les agents chimio- et radiothérapeutiques.La stratégie développée au laboratoire est basée sur l'induction d'un stress oxydatif au sein des cellules tumorales par l'administration combinée des vitamines C et KJ. Celles-ci, déficientes en enzymes antioxydantes, y sont plus sensibles que les cellules saines. L'activité cytotoxique de l'association vitaminique résulterait en effet de l'installation d'un cycle redox qui dérègle l'homéostasie redox suite à la production d'espèces réactives de l'oxygène.Le type de mort cellulaire observé pour la majorité des cellules traitées par les vitamines C et K3 fut nommée « autoschizis ». L'autoschizis montre des caractéristiques morphologiques intermédiaires entre l'apoptose et la nécrose. De plus, l'absence d'activation de la caspase-3 et la fragmentation aléatoire de l'ADN rejette l'hypothèse de l'apoptose.Les mécanismes moléculaires de cette mort cellulaire ne sont pas encore bien connus. L'orthovanadate de sodium, un inhibiteur des tyrosines phosphatases, s'est toutefois montré capable de diminuer l'effet toxique des vitamines C et K3. Ceci suggère que certaines protéines, en fonction de leur état de phosphorylation, jouent un rôle majeur dans cette cytotoxicité .Sur base de ce résultat , deux processus cellulaires ont été ciblés. L'un concerne une voie de transduction du signal, la cascade des MAP Kinases, l'autre porte sur une voie métabolique essent ielle aux cellules cancéreuses, la glycolyse.D'après les résultats, la voie des MAP Kinases ne serait pas activée lors de l'administration des vitamines. Les MAP Kinases ne semblent pas être impliquées dans ce mécanisme de mort cellulaire . La glycolyse, par contre, est fortement inhibée par l'association des vitamines. Les enzymes cibles ainsi que le mécanisme de cette inhibition ne sont cependant pas encore connus et sont maintenant à l'étude au laboratoire.

Cell Death --- Ascorbate Peroxidases --- Vitamin K 3 --- Tumor Cells, Cultured

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NEOPLASM TRANSPLANTATION --- LAMININ --- FIBROBLASTS --- MICE --- MELANOMA, EXPERIMENTAL --- TUMOR CELLS, CULTURED --- NEOPLASM TRANSPLANTATION --- LAMININ --- FIBROBLASTS --- MICE --- MELANOMA, EXPERIMENTAL --- TUMOR CELLS, CULTURED

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MELANOMA, EXPERIMENTAL --- CLONE CELLS --- TUMOR CELLS, CULTURED --- MICE --- LAMININ --- FIBRONECTINS --- FIBROBLASTS --- MELANOMA, EXPERIMENTAL --- CLONE CELLS --- TUMOR CELLS, CULTURED --- MICE --- LAMININ --- FIBRONECTINS --- FIBROBLASTS

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Drug Resistance --- Membrane Glycoproteins --- Tumor Cells, Cultured --- Transfection --- genetics --- genetics --- drug effects