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SCLERODERMA, SYSTEMIC --- SCLERODERMA, SYSTEMIC

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[Development of the new treatments for systemic sclerosis: tyrosine kinase inhibitors versus immunotherapy] Systemic sclerosis is an autoimmune disease involving progressive skin fibrosis, inflammation and microvascular disorders. The spread of the sclerosis to various internal organs causes their dysfunction. The involvement of cellular and humoral immunity justified the use of immunosuppressive therapy. However, the results obtained with them are insufficient to allow healing. Recently, the identification of tyrosine kinases as new targets involved in the pathophysiological process has motivated the use of specific inhibitors. Despite clearly demonstrated benefits in vivo, first efficacy and safety clinical trials obtained with imatinib are mixed. The development and testing of more targeted inhibitors will be followed with interest La sclérose systémique est une maladie évolutive auto-immunitaire impliquant une fibrose cutanée, des phénomènes inflammatoires et des anomalies microvasculaires. La propagation de la sclérose à divers organes internes provoque leur dysfonction. L’implication de l’immunité cellulaire et humorale a justifié l’usage de traitements immunosuppresseurs. Les résultats obtenus avec ceux-ci sont toutefois insuffisants pour permettre une guérison. Plus récemment, l’identification des tyrosines kinases comme nouvelles cibles impliquées dans le processus physio-pathologique, a motivé l’emploi d’inhibiteurs spécifiques. Malgré des avantages démontrés in vivo, les résultats en essais cliniques concernant l’efficacité et la sécurité obtenus avec l’imatinib sont mitigés. Le développement et l’essai d’inhibiteurs plus ciblés devront être suivis avec intérêt

Scleroderma, Systemic --- Protein-Tyrosine Kinases

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Scleroderma, Systemic --- Graft vs Host Disease --- immunology

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La sclérose systémique (SSc) est une maladie auto-immunitaire, d'étiologie inconnue, qui affecte le tissu conjonctif et les vaisseaux de la peau et des organes internes.Une publication récente a suggéré que des anticorps stimulants, dirigés contre les récepteurs du poGF. sont impliqués dans le développement de la maladie. Ces anticorps stimulent les fibroblastes. qui produisent des espèces réactives dérivées de l'oxygène et du collagène. Cette découYerte ouvre de nouvelles perspectives dans le diagnostic et le traitement de la sclérose systémique.L'objectif de ce mémoire était de confirmer l'existence de ces anticorps, et d'évaluer leur intérêt dans le pronostic et le diagnostic de la maladie.Vingt-quatre sera de patients sclérodermiques nous ont été fournis (14 SSc diffuse, 10 SSc limitée). Nous avons purifié les immunoglobulines provenant de ces sera au moyen d'une technique standard de chromatographie, basée sur l'affinité des immunoglobulines envers la protéine A/G. Nous avons vérifié l'intégrité des anticorps purifiés en établissant la correspondance entre le taux d'anticorps antinucléaires, anticentromères et antitopoisomérase 1 (Scl-70), d'une part dans les échantillons d'immunoglobulines obtenus, et d'autre part dans les sera.U n modèle cellulaire (32D) a été construit en vue de tester l'activation des récepteurs du PDGF par ces anticorps. Quatre méthodes différentes ont été utilisées afin de mettre en évidence cette activation. Nous avons ainsi mesuré la prolifération cellulaire, la production d·espèces réactives de l'oxygène, la transduction du signal et la phosphorylation des récepteurs du PDGF. Un laboratoire indépendant a également étudié les sera de sept autres patients sclérodermiques .Nous avons montré au travers de ces tests, qu'aucun des échantillons d'immunoglobulines purifiées de patients sclérodermiques, n'activait les récepteurs du PDGF, en comparaison aux immunoglobulines de patients contrôles, alors qu'une forte activation était observée lors de la stimulation par le PDGF.Nos résultats remettent en question l'existence d'autoanticorps agonistes des récepteurs du PDGF dans la sclérose systémique. Systemic sclerosis (SSc) is a severe connective tissue disease of unknown etiology, characterized by fibrosis of the skin and multiple internal organs. A recent report suggested that the disease is driven by stimulatory autoantibodies to the platelet-derived growth factor (PDGF) receptors, which stimulate fibroblasts proliferation and collagen production. These results opened novel research avenues for the diagnosis and treatment of systemic sclerosis. Objective:The aim of this work was to test the diagnostic and prognostic value of autoantibodies to thePDGF receptors in scleroderma.Patients and methods:Twenty-four systemic sclerosis patients (14 diffuse SSc, IO limited SSc) were included in the study. We purified immunoglobulins from serum by standard protein A/G chromatography . IgG preparations contained the expected level of antinuclear autoantibodies, anticentromere and antitopoisomerase 1 (SCL70), compared to the corresponding sera. PDGF receptor activation was tested using four different sensitive bioassays, namely cell proliferation, reactive oxygen species production , signal transduction and receptor phosphorylation, which was also assayed on a separate set of seven SSc patients in an independent research center.Results:Purified IgG from SSc patients did not activate the PDGF a or 13 receptors in these tests, in comparison to normal IgG, although stimulation with recombinant PDGF consistently produced a strong signal.Conclusions:Our results question the existence of agonistic autoantibodies to the PDGF receptors in systemic sclerosis.

Scleroderma, Systemic --- Immunologic Deficiency Syndromes --- Receptors, Platelet-Derived Growth Factor

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SCLERODERMA, SYSTEMIC --- RAYNAUD'S DISEASE --- HEART DISEASES --- KIDNEY DISEASES --- LUNG DISEASES --- SCLERODERMA, SYSTEMIC --- RAYNAUD'S DISEASE --- HEART DISEASES --- KIDNEY DISEASES --- LUNG DISEASES