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Chronic pain is a persistent pain for over six month. It can remain insufficiently controlled despite a treatment algorithm established. Research on endocannabinoid receptors in the treatment of chronic pain was developed after the observation that pain associated with multiple sclerosis was decreased after taking cannabis. However, the existence of many psychoactive effects limits the use in clinic. It is within thus framework that research is making a great progress. Selective compounds (such as URB597 or WIN55212) have emerged in experimental research and are being tested in different animal models of chronic pain: inflammatory pain (Rheumatoid arthritis, Crohn’s disease), multiple sclerosis, neuropathic pain (AIDS, Diabetes) or more recently in fibromyalgia of endometriosis. This permits to understand which kinds of pain (allodynia, hyperalgesia) are improved via the endocannabinoid system, and gives wide prospects of therapeutic hopes in man. La douleur chronique est une douleur persistante plus de six mois. Celle-ci peut rester insuffisamment contrôlée malgré un algorithme de traitement établi. La recherche sur les récepteurs cannabinoïdes dans le traitement de la douleur chronique s’est développée après avoir observé que la douleur dans la sclérose en plaques était diminuée après la prose de substance agissant sur ces récepteurs. Cependant, l’existence de nombreux effets psychoactifs limite l’utilisation en clinique. C’est dans ce cadre que la recherche réalisé de nombreux progrès. Des composés sélectifs (comme l’URB597 ou le WIN55212) sont apparus dans la recherche expérimentale et sont testés sur différents modèles animaux de douleur chronique : douleurs inflammatoires (polyarthrite rhumatoïde, maladie de Crohn), sclérose en plaques, douleurs neuropathiques (HIV, diabète) ou plus récemment dans la fibromyalgie ou l’endométriose. Cela permet de comprendre quel type de douleur (allodunie, hyperalgésié) est améliorée via le biais du système endocannabinoïde, et laisse alors de larges perspectives d’espoirs thérapeutiques chez l’homme.

Chronic Pain --- Receptors, Cannabinoid

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Endocannabinoids --- Receptors, Cannabinoid

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Cannabis is a well-known drug widely used across the world for his relaxing effect. It is also used as medicine in some countries like USA to ease the pain. In the 90’s, investigators find out that humans have a system called ‘endocannabinoid system” which is mediated by lipophilic compounds such anandamide (naturally found in human body) or plant compounds Δ9-THC which modulate CB1 and CB2 receptors. Highlighting this has paved the way to various researches to modulate this system which had previously shown its importance in various diseases such as metabolic syndrome, which comprises four pathologies (diabetes, hypertension, obesity and hypertriglyceridemia). After various stages of study where it a showed his effectiveness in both animals and humans, rimonabant, the first compound indicated for his multiple effects on several components of metabolic syndrome, was put on the market. But it soon became clear that psychiatric side effects were “hidden” in previous studies and the drug was quickly removed from the European market (FDA never granted its AMM for USA). The withdrawal seemed to sound the death for the CB1 receptor antagonists. But another possibility is the development of compounds that does not cross the blood-brain barrier, but affects peripheral CB1 receptors located in various tissues such liver, intestines or muscles. Finally, it worth to mention that CB1 receptor antagonists are a hope in the management of drug addiction (although it would involve a central mode of action), acute pancreatitis and prevention of post-traumatic epilepsy Le cannabis est une drogue bien connue et largement utilisée à travers le monde pour ses effets relaxants et psychotropes. Il est§ également utilisé dans certains pays comme les USA pour diminuer la douleur. Au début des années 90, les chercheurs ont découvert que l’homme possédait un système appelé endocannabinoïde qui est modulé par des composés lipophiles naturellement présents dans le corps comme l’anandamide ou des dérivés naturels comme le Δ9-THC qui agissent sur les récepteurs CB1 et CB2. La mise en évidence de ce système a ouvert la voie a diverses recherches afin de moduler ce système qui avait montré son importance dans diverses pathologies, dont la principale est le syndrome métabolique, nom sous lequel est regroupés l’hypertension, le diabète, l’hypercholestérolémie et l’obésité. Après avoir passé les différents stades d’étude t ayant montré son efficacité tant chez l’animal que chez l’homme, le rimonabant, premier composé ayant cette indication thérapeutique, fut mis sur le marché pour ses effets sur les différentes composantes du syndrome métabolique. Mais il apparut rapidement que les risques psychiatriques associés étaient non-négligeables et il fut donc retiré du marché en Europe (le FDA luis ayant refusé son AMM). Ce retrait sembla sonner le glas des antagonistes des récepteurs CB1. Une autre possibilité est la mise au point de composés ne passant pas au niveau du système nerveux central mais agissant sur les récepteurs CB1 périphériques des muscles intestins et du foie. Enfin, notons également que les antagonistes des récepteurs CB1 présentent un espoir dans le cadre de la prise en charge de la dépendance aux drogues (mais cela impliquerait un mode d’action central), la pancréatite aigüe et la prévention de l’épilepsie post-trauma

Cannabis --- Receptors, Cannabinoid, CB1

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Les cannabinoïdes représentent une classe médicamenteuse composée de 3 familles : phytocannabinoïdes, endocannabinoïdes, et cannabinoïdes synthétiques, dont les actions sont similaires et médiées par la liaison de ces composés aux récepteurs cannabinoïdes CB 1 et CB2.La résultante de cette liaison induit toute une variabilité d'effets thérapeutiques (antiémétiques, stimulation de l'appétit, potentiel effet anticancéreux,...), dont un effet analgésique. Grâce à de nombreuses études réalisées principalement sur des rats, cette analgésie a pu être observée sur un type de douleurs particulières : les douleurs neuropathiques , notamment celles induites par les agents utilisés en chimiothérapie. Ces douleurs sont généralement observées au niveau des membres inférieurs et supérieurs (sensations de picotements, d'engourdissements, de sensibilité à la chaleur et au froid,. ..).Les études réalisées impliquaient l'induction d'une douleur neuropathique chez l'animal ainsi que l'évaluation de l'effet cannabinoïde sur l'hyperalgésie et l'allodynie perçues par l'animal. Plusieurs mécanismes ont été testés comme la liaison directe d'un cannabinoïde aux CB l et CB2, une augmentation du taux d'endocannabinoïdes par inhibition des enzymes responsables de leur dégradation, etc . .. Les résultats observés correspondaient tous à une diminution de ces deux paramètres, permettant ainsi de confirmer un effet analgésique sur ce type de douleur. Cependant, l'usage de cette classe n'est pas sans danger. Elle peut en effet être responsable d'effets secondaires potentiellement dangereux lorsqu'ils sont de types psychologiques. C'est pourquoi, une connaissance des contre-indications et des précautions d'usage en vigueur s'avère nécessaire. D'autres aspects importants sont les aspects économique et légal. Le premier implique un remboursement octroyé uniquement sous certaines conditions. En absence de ce remboursement, le traitement cannabinoïde devient très onéreux. Le second concerne la diversité de législations relatives à l'usage médical de dérivés du cannabis à travers le monde. On note une tendance à la généralisation de cet usage au niveau européen, notamment en Belgique. Cannabinoids represent a 3 family’s composed drug class: phytocannabinoids, endocannabinoids and synthetic cannabinoids which effects are similar and are medicated by the binding to the CB1 and CB2 cannabinoids receptors. Resultant of that binding induces a variability of therapeutic effects (antiemetic, appetite stimulant, potential anticancer effect…), including an analgesic effect. Thanks to many studies mainly carried out on rats, the analgesic effect could be observed on a particular pain type: neuropathic pain, especially the ones induced by chemotherapeutic agents. These pains are generally observed in the lower and upper limbs (tingling and numbness sensations, heat and cold sensitivity…). Executed studies involved the induction of neuropathic pain in animals as well as the evaluation of the cannabinoid effect on hyperalgesia and allodynia perceived by animals. Several mechanisms were tested such as the direct binding of cannabinoids to CB1 and CB2, the increase of endocannabinoid effect on hyperalgesia and allodynia perceived by animals. Several mechanisms were tested such as the direct binding of cannabinoid to CB1 and CB2, the increase of endocannabinoids by inhibition of enzymes responsible of their degradation, etc. All the results were linked to a decrease of those two parameters permitting to show an analgesic effect on the pain. However, using this drug class isn’t risk-free. Indeed, it can be responsible of side effects which can be dangerous if they reach the CNS. It is therefore necessary to have a good knowledge about contraindications and precautions for use. Other important aspects are the economic and legal aspects. The first one involves a reimbursement which is given only under specific conditions. Without that reimbursement, cannabinoid treatment is expensive. The second one is about worldwide legislation variabilities relating to medical use of cannabis derivatives. We can notice a European generalization trend of that use, also in Belgium.

Receptors, Cannabinoid --- Paraneoplastic Polyneuropathy --- Induction Chemotherapy

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Fatty acide amides (FAAs) are important neurotransmitters in human physiology. Among them, the most studied are endocannabinoids, i.e. fatty acid amines that bind to cannabinoids receptors. Up to now, three enzymes are responsible for the FAAs hydrolysis: Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH), 2-Monoacyl-glycerol lipase (MGL), and N-Palmitoylethanolamine Acid Amidase (NPAA).
FAAH represents an attractive target for therapeutics: it is the key enzyme responsible for the hydrolysis of endocannabinoids such as anandamine and 2-arachidonoylglycerol. Inhibition of FAAH rises to therapeutic opportunities, such as analgesia and pain control, modulation of anxiety and motor disorders. In a drug discovery perspective, the screening of original potential inhibitors is actually carries out via the measurement of the radiolabel led anandamide hydrolyis.
The specific aims of our study are:
The first part deals with the devcelopemnt of an alternative method of screening, without requiring a labeled substrate. We designed a substrate which, once being hydrolysed, released a chromophoric moiety, easily detectable by UV spectroscopy. Pursuing this goal, two potential substrates have been synthesized: the N-decanoyl-(1-naphylamine) (LC4) and the N-decanoyl-(4-aminobenzophenone) (LC5).
LC5 have been selected on the basis of its inhibitory potential of FAAH (pIC50 = 5,3). After separation trough liquid chromatography, the released 4-aminobenzophenone has been quantified and the whole procedure constitutes therefore a new assay of the FAAH activity already validated by the evaluation of the inhibitory properties of 4 well-known FAAH inhibitors.
The second part devoted to the vivo determination of the analgesic potential of LC5 a selective FAAH inhibitor in comparison to that of N-cyclohexanecarbonylpentadecylamine CH15, the first selective and potent NPAA inhibitor described so far. Using two animal models of acute pain, an analgesic effect of CH15 has been evidenced, both in rats and mice. On the contrast, LC5 was devoid of activity in those tests Les amides d’acides gras sont des neuromédiateurs importants de la physiologie humaine, dont les plus étudiés son les endocannabinoïdes, à savoir les acides gras amidés se liant sur les récepteurs cannabinoïdes. Trois enzymes de dégradation sont actuellement connues : la Fatty Acid Hydrolase (FAAH), la 2-Monoacyl-glycérol lipases (MGL), et la N-Palmitoylethanolamine Acid Amidase (NPAA).
Parmi celle-ci, la Fatty Acid Hydrolase (FAAH) est l’enzyme principale responsable de la dégradation de substrats tels l’anandamide ou le 2-arachidonoylglycérol. Son inhibition trouve des apllications thérapeutiques notamment dans le contrôle de la douleur, de l’anxiété et des désordres moteurs. Dans un but de découverte de médicaments, le criblage des nouveaux inhibiteurs potentiels s’effectue actuellement via la mesure de l’inhibition de l’hydrolyse par la FAAH d’un substrat radio marqué, l’anandamide. Dans ce cadre, notre contribution s’inscrit à deux niveaux :
Le premier avait pour objectif le développement d’une méthode alternative de criblage n’utilisant pas de substrat radio marqué. Notre choix s’est porté sur le principe d’un substrat libérant, après hydrolyse, un produit détectable par méthode spectrophotométrique. Ainsi, deux substrats potentiels ont été synthétisés, la N-décanoyl (1-naphtylamine) (LC4) et la N-décanoyl (4-aminobenzophénone) (LC5).
Le composé LC5 a été sélectionné sur base de sa meilleure reconnaissance de la FAAH (pic50 = 5,3). Cette molécule a pu servir de base à l’élaboration d’un test permettant le dosage de l’activité FAAH via mesure, après séparation par HLPC, de la quantité de 4-aminobenzophénone libérée. Cette méthode a été testée par l’évaluation du pouvoir inhibiteur de quatre inhibiteurs connus de la FAAH.
Le second objectif visait l’évaluation in vivo du pouvoir analgésique de deux molécules inhibitrices des voies de dégradation des endocannabinoïdes : la N-décanoyl (4-aminobenzophénone) (LC5), inhibiteur de la FAAH, et de la N-cyclohexanecarbonylpentadécylamine (CH15), synthétisée au sein du laboratoire et premier inhibiteur sélectif de la NPAA décrit à ce jour.
A l’aide de deux modèles de douleur aiguë, nous avons pu mettre en évidence un effet analgésique du CH15, tant chez le rat que chez la souris. Le LC5 n’a par contre fait preuve d’aucun pouvoir analgésique

Fatty-acid amide hydrolase --- Receptors, Cannabinoid --- Cannabinoids