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The aim of this work is based on the hypothesis that some molecules may enhance tumor radiosensitivity by increasing tumor oxygenation (p02). Firstly, the effect of the combination of two treatments (xanthiinol nicotinate and hydrocortisone) was studied using TLT tumor bearing mice, using electron paramagnetic resonance oximetry (EPR). No result was observed. Secondly, the effect of prostaglandins (PGh and PGE 1) was also tested , using TLT tumor bearing mice. An increased p02 was observed for PGiz (the most powerful endogenous vasodilatator). Nevertheless, embolisms at the injection site were observed, requiring changing the administration route. For PGE 1, EPR data clearly demonstrated an increase PO². These results were confirmed by others studies using relaxometry. Together our results show the potential usefulness of the administration of PGE 1 before irradiation L'objectif de ce travail est basé sur l'hypothèse que certaines molécules peuvent améliorer la radiosensibilité tumorale via l'augmentation de l'oxygénation tumorale ( PO²i). Premièrement, l’effet d'une combinaison de deux traitements (xanthinol nicotinate et hydrocortisone) a été étudié sur des souris porteuses d'une tumeur TLT, par oxymétrie par résonance paramagnétique électronique (RPE). Les résultats obtenus ne furent pas concluants. Deuxièmement, l'effet de prostaglandines (PGli et PGE 1) a également été testé sur des souris porteuses de tumeurs TLT. Une augmentation de p02 a pu être observée pour la PGh (vasodilatateur endogène le plus puissant). Néanmoins des phénomènes d'embolie au site d'injection obligeraient de changer la voie d'administration. Pour la PGE 1, des études de RPE ont clairement démontré une nette augmentation de la p02.Ces résultats ont été confirmés par des études de relaxométrie au fluor 19. Ces résultats montrent la potentielle utilité de l'administration de la PGE 1 avant l'irradiation.

Xanthinol Niacinate --- Hydrocortisone --- Prostaglandin Antagonists --- Tumor Microenvironment

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Butylated Hydroxyanisole --- Prostaglandin-Endoperoxide Synthases --- pharmacokinetics --- metabolism

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Le métabolisme du 2-arachidonoylglycérol (2-AG) par les cyclooxygenase-2 (COX-2) et différentes prostaglandines synthases permet la production de plusieurs prostaglandines glycérées : PGE2-G, PGF2a-G et PGD2-G. L'activité exercée par ces prostaglandines glycérées est encore peu décrite dans la littérature. Cependant, les premières études évaluant l'action biologique de ces molécules ont montré que la PGE2-G et la PGF2a-G ont une activité pro­ inflammatoire. Inversement, la PGD2-G exerce un effet anti-inflammatoire. Elle permet, en effet, de diminuer l'activation des macrophages in vitro et exerce une activité anti-inflammatoire in vivo. De plus, de précédentes études au laboratoire évaluant le potentiel analgésique de la molécule dans un modèle de douleur inflammatoire induit par le carraghénane, ont montré que la PGD2-G était capable de diminuer l’œdème et l'hyperalgésie provoqués par l'inflammation. Mais les mécanismes initiés par la PGD2-G pour provoquer ces observations phénotypiques ne sont pas encore compris. Ainsi, l'objectif de ce travail consiste à étudier les médiateurs impliqués dans l'induction des effets de la PGD2-G sur la douleur inflammatoire. Au terme de ce travail, nous avons pu identifier des médiateurs pro-inflammatoires dont les taux varient dans la patte lors de l'administration de la PGD2- G en condition inflammatoire. De plus, des études histologiques ont permis de montrer l'effet de la PGD2-G sur l'infiltration des cellules inflammatoires dans la patte. Enfin, nous avons voulu déterminer si les effets observés dépendaient du récepteur de la PGD2, le récepteur DPl. Nous avons également étudié l'effet de la PGD2-G dans un modèle de douleur neurogénique induite par la capsaïcine. Nous avons pu montrer que la PGD2-G ne permet pas de diminuer la douleur induite par la capsaïcine, contrairement à la morphine. Ce travail a permis d'augmenter la compréhension des mécanismes induits par la PGD2-G, en vue de nouvelles perspectives thérapeutiques The metabolism of 2-arachidonoylglycerol (2-AG) by COX-2 and the various prostaglandin synthases leads to the formation of prostaglandin glyceryl esters: PGE2-G, PGD2α-G and PGD2-G. To date, little is known about the biological activity of those PG-Gs. Somme studies point to a pro-inflammatory effect of PG2G and PGF2α-G. On the contrary, studies in our laboratory showed anti-inflammatory properties of PGD2-G. Indeed, it can decrease macrophage activation and exerts anti-inflammatory effects in vivo. Recent works from the laboratory also showed that the PGD2-G is beneficial in a model of inflammatory hyperalgesia induced by carrageenan. PGD2-G was able to decrease both edema formation and hyperalgesia induction in this inflammatory model. However, no clues about the mode of action of PGD2-G were available. Therefore, the goal of this work is to shed light on the mechanisms involved in the analgesic effect of PGD2-G in the carrageenan model. At the term of this work, we identified variations in the expression of several inflammatory markers in the paws following administration of PGD2-G in inflammatory (carrageenan) conditions. Moreover, histological analysis revealed that PGD2-G also decreased inflammatory cell infiltrates in the subcutaneous plantar tissue. We also studied the involvement of the DP1 receptor (i.e. the receptor of the prostaglandin PGD2). Finally we studied the effect of PGD2-G in the capsaicin-induced hyperalgesia model, which is a model of neurogenic pain. PGD2-G did not decrease nocifensive behavior induced by capsaicin, contrary to morphine. This work allowed us to decipher potential mechanisms involved in the effect of PGD2-G that could lead to new therapeutical perspectives.

Prostaglandin D2 --- Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal --- Edema --- Hyperalgesia

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Trabecular Meshwork --- Receptors, Prostaglandin E --- Alprostadil --- drug effects --- metabolism --- pharmacology

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Abstract et résumé

RECEPTORS, THROMBOXANE A2, PROSTAGLANDIN H2 --- ANTAGONISTS AND INHIBITORS