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irinotecan --- Colorectal Neoplasms --- Polymorphism, Genetic

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Tacrolimus is an immunosuppressive drug widely used in hepatic transplantation to avoid graft rejection. Its pharmacokinetics is characterized by a large inter-individual variability requiring the use of therapeutic drug monitoring in daily clinical practice. Some genetic polymorphisms in biotransformation enzymes or transporter proteins, like CYP3A5 and P-glycoprotein (P-gp), in donor and/or recipient, appear to be important determinants of the tacrolimus blood pharmacokinetics. A recent study has shown that tacrolimus hepatic concentrations vary greatly among patients and are well correlated with graft outcome. The aim of our study was to investigate the effect of genetic polymorphisms in biotransformation enzymes (CYP3A5 and CYP3A7) or in their regulatory proteins (PXR) as well as in several transporter proteins (P-gp, MRP2, OATP-C) on tacrolimus pharmacokinetics in hepatic transplantation and more specifically on drug hepatic concentrations. 150 hepatic donors were genotyped for 14 polymorphisms, among these, 10 new for which pharmacokinetics impact towards tacrolimus had never been assessed before. Tacrolimus blood and hepatic concentrations were compared among patients according to their hepatic genotype. We confirmed that tacrolimus dose resuirement was higher among patients who expressed CYP3A5 (at least one CYP3A5*1 ellele) chen compared to patient who did not (CYP3A5*3/*0). However, hepatic expression of this isoenzeyme does not seem to influence tacrolimus hepatic concentrations. By contrast, ABCB1 polymorphisms identified as influencing hepatic concentrations, the impact of 1199G>A had never been assessed previously in relation to tacrolimus pharmacokinetics and it seems to have a negative impact o the in vivo hepatic action of P-gp towards tacrolimus. Other polymorphisms did not show to have an influence on studied pharmacokinetic parameters. Given that tacrolimus hepatic concentrations have been significantly related to the graft outcome, it might be interesting, in the future, to genotype the donor for ABCB1 polymorphisms in order to individualize the tacrolimus immunosuppression therapy in hepatic transplantation Le tacrolimus est un médicament immunosuppresseur largement utilise en transplantation hépatique, pour éviter le rejet du greffon. Sa pharmacocinétique est caractérisée par une large variabilité interindividuelle, ce qui nécessite le recours au monitoring thérapeutique en routine clinique. Il est déjà connu que certains polymorphisme génétiques d’enzymes de biotransformation ou de protéines de transport, comme le CYP3A5 ou la P-glycoprotéine (P-gp), chez le donneur et/ou le receveur, influencent la pharmacocinétique sanguine du tacrolimus. Une observation récente a montré que les concentrations hépatiques du médicament varient, elles aussi, très fortement d’un patient à l’autre et apparaissent corrélées avec l’issue de la greffe. L’objectif de cette étude était d’investiguer l’effet de polymorphismes génétiques d’enzymes de biotransformation (CYP3A5 et CYP3A7) ou de leurs protéines régulatrices (PXR) ainsi que de plusieurs protéines de transport (P-gp, MRP2, OATP-C) sur la pharmacocinétique du tacrolimus en transplantation hépatique et, plis particulièrement, sir les concentrations hépatiques du médicament. 150 donneurs hépatiques ont été génotypés pour les 14 polymorphismes génétiques dont 10 nouveaux pour lesquels l’impact pharmacocinétique n’avait jamais été évalué vis-à-vis du tacrolimus. Les concentrations sanguines et hépatiques du médicament ont été comparées entre les patients en fonction du génotype hépatique. Nous avons confirmé que la dose de tacrolimus requise pour atteindre les mêmes concentrations sanguines est plus importante parmi le groupe de patients qui expriment le CYP3A5 (au moins un allèle CYP3A5*1) par rapport au groupe de patients qui ne l’expriment pas (CYP3A5*3/*3). En revanche, l’expression hépatique de cet isoenzyme ne semble pas avoir une grande influence sur les concentrations hépatiques du médicament. Les polymorphismes génétiques de ABCB1 (gène codant pour la P-gp) influencent quant à eux les concentrations hépatiques du tacrolimus mais leur impact au niveau sanguin semble, par contre, négligeable. Parmi les polymorphismes ABCB1 identifiés comme influençant les concentrations hépatiques, l’impact du polymorphisme 1199G>A n’avait jamais été examiné jusqu’à présent et celui-ci semble affecter négativement l’action de la P-gp hépatique in vivo vis-à-vis du tacrolimus. Pour les autres polymorphismes, aucune influence significative n’a été observée sur les paramètres étudiés. Etant donné que les concentrations hépatiques de tacrolimus semblent influencer de manière significative l’issue de la greffe, il pourrait être intéressant, à l’avenir, de génotyper les donneurs pour ces polymorphismes de ABCB1 de manière à individualiser la thérapie immunosuppressive par le tacrolimus en transplantation hépatique

Tacrolimus --- Immunosuppresive Agents --- Kidney Transplantation --- Polymorphism, Genetic

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Polymorphism, Genetic --- Arteries --- Diagnostic Techniques, Cardiovascular --- physiology

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Over the last twenty years, genome-wide association studies (GWAS) have revealed a great deal about the genetic basis of a wide range of complex diseases and they will undoubtedly continue to have a broad impact as we move to an era of personalised medicine. This authoritative text, written by leaders and innovators from both academia and industry, covers the basic science as well as the clinical, biotechnological and pharmaceutical potential of these methods. With special emphasis given to highlighting pharmacogenomics and population genomics studies using next-generation technology approaches, this is the first book devoted to combining association studies with single nucleotide polymorphisms, copy number variants, haplotypes and expressed quantitative trait loci. A reliable guide for newcomers to the field as well as for experienced scientists, this is a unique resource for anyone interested in how the revolutionary power of genomics can be applied to solve problems in complex disease.

Medical genetics. --- Polymorphism, Genetic. --- Precision medicine.

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Antigens, Surface --- Monocytes --- HLA Antigens --- Polymorphism, Genetic --- Antigens --- immunology --- genetics