Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

De blaas is een holle structuur die hoofdzakelijk samengesteld is uit gladde spiervezels. Deze structuur staat onder neurale controle. De blaas heeft twee belangrijke functies: vulling en lediging. Gedurende de vullingsfase dient de druk in de blaas laag te blijven. Gedurende de ledigingsfase dienen alle spiervezels synchroon samen te trekken. De neurale controle fungeert als een aan/uit schakelaar. Om de blaas zelf en het lichaam te beschermen tegen de urine functioneert het urotheel als een barrière. In werkelijkheid is de organisatie van de blaas complexer dan hierboven vermeld. Tijdens de laatste jaren werd duidelijk dat de blaas zelf een complex orgaan is met in de blaaswand zelf belangrijke intrinsieke mechanismen. Het urotheel fungeert niet enkel als een passieve barrière, maar verzorgt ook actief transport en signaaltransductie. Er bestaat een afferente en efferente bezenuwing met intramurale ganglia in de blaas. De bezenuwing is gelokaliseerd net onder het urotheel en tussen de gladde spiervezels van de detrusor spier. Deze gladde spiervezels zorgen niet enkel voor een contractie bij de blaaslediging. Ze vertonen ook spontane elektrische activiteit en veroorzaken microbewegingen gedurende de vullingsfase. Gedurende deze bewegingen zenden afferente zenuwen signalen naar het centraal zenuwstelsel. Onder het urotheel en tussen de spiervezels werd tevens de aanwezigheid aangetoond van een gespecialiseerd celtype, te vergelijken met de interstitiële cellen van Cajal in de darm. Dit cel type werd door verschillende auteurs beschreven in verschillende species met verschillende technieken. Een grondige morfologische studie bij de mens ontbrak echter. We beschrijven hier onze morfologische studie van deze cellen in menselijk en rat weefsel (hoofdstuk 3). Met de criteria die werden ontwikkeld om interstitiële cellen van Cajal te identificeren (c-kit en vimentine immuunhistochemie en elektronenmicroscopie), tonen we de aanwezigheid van deze cellen aan in menselijke en rat blaas. Een eerste netwerk is gelokaliseerd in de lamina propria. Het meest dense deel van dit netwerk is gelokaliseerd net onder het urotheel. Een tweede netwerk bevindt zich tussen de spierbundels van de detrusor spier. Ook in de rat zijn dergelijke cellen aanwezig. Gezien onze ervaring met urodynamica in een rat model is de aanwezigheid van deze cellen van groot belang voor ons verdere onderzoek. Immuunhistochemie toont dat interstitiële cellen in humaan weefsel enkele functioneel interessante proteïnen exprimeren. Interstitiële cellen in beide netwerken exprimeren nNOS, connexin 43, synaptophysin, TRPV1, TRPV2 en nestin. In de detrusor worden ze omringd door CB1 immunoreactiviteit. Zo zijn interstitiële cellen in de blaas waarschijnlijk betrokken bij nitrinerge signaaltransductie. In de urethra en in het terminale deel van de darm heeft NO voornamelijk een inhiberende werking. In de blaas zou NO ook een exciterende werking kunnen hebben. De aanwezigheid van connexine 43 suggereert de aanwezigheid van gap-junctions. Zowel het suburotheliale als het intramusculaire netwerk van interstitiële cellen zijn strategisch gelokaliseerd om neurotransmissie te mediëren/moduleren. Zo werkt het netwerk in de detrusor waarschijnlijk als een geleidingsnetwerk. Synaptophysine is een proteïne dat tussenkomt in exocytosis. TRPV1 en TRPV2 zijn receptoren die tussenkomen in signaaltransductie van nociceptieve stimuli. Daarenboven is de TRPV1 receptor het aangrijpingspunt van vanilloïden, die met wisselend succes gebruikt werden om (neurogene) detrusor overactiviteit te behandelen. Nestin is een intermediair filament proteïne dat aanwezig is in interstitiële cellen van Cajal en in GIST tumoren. Cannabinoïden hebben een relaxerend effect op de blaas. De observatie dat interstitiële cellen in de detrusor omringd zijn door de CB1 receptor suggereert dat de interstitiële cellen betrokken zijn in dit effect. Immuunhistochemie van rat weefsel toont een gelijkaardig beeld van interstitiële cellen qua morfologische organisatie en proteïne expressie. In hoofdstuk 4 tot en met 6 hebben we onze technieken toegepast op de volledige menselijke urinewegen en de prostaat. Zo hebben we de aanwezigheid van interstitiële cellen kunnen aantonen vanaf het nierbekken tot in de urethra van de mens. Er zijn een aantal belangrijke regionale verschillen. In het nierbekken worden interstitiële cellen gezien in een suburotheliaal netwerk met sporadische cellen tussen de spierbundels. In de ureter komt een suburotheliaal en een intramusculair netwerk voor. Het aantal interstitiële cellen stijgt in de buurt van de vesico-ureterale junctie en in de buurt van de blaashals. In de urethra zijn ze dan weer veel minder talrijk. Al deze interstitiële cellen exprimeren connexine 43, c-kit en TRPV2. We bespreken het fysiologisch belang van deze bevindingen in het licht van de recente literatuur. Zo kunnen interstitiële cellen in de hogere urinewegen pacemaker signalen in de distale richting geleiden. In de ureter lijkt er een specifieke verbinding te zijn tussen de interstitiële cellen en de afferente bezenuwing. In de urethra kan de tonisch contractiliteit teweeggebracht worden door een frequentie gemoduleerd systeem. Een dergelijk systeem zou door de interstitiële cellen kunnen gevormd worden. In de prostaat kunnen interstitiële cellen de gladde spiercel tonus regelen en op die manier een rol spelen bij de mictie. De interstitiële cellen die gelokaliseerd zijn tegen de acini van de prostaat kunnen tussenkomen in de excretoire functie van de prostaat. Tevens beschrijven we een klinisch casus van een GIST van de prostaat. GISTs komen voor in de darm. Ze ontstaan uit de interstitiële cellen van Cajal. De observatie van een GIST in de prostaat samen met het voorkomen van "Cajal-achtige" cellen in de prostaat is een intrigerende observatie. In hoofdstuk 7 worden de verschillen in immuunhistochemische expressie van interstitiële cellen in normale en neurogene humane blaas bestudeerd. We bemerkten een verhoging van het aantal interstitiële cellen in zowel lamina propria als in detrusor van neurogene blaas. In de lamina propria kunnen deze cellen fungeren als een sensorisch netwerk. Dit netwerk staat in nauwe verbinding met het urotheel en met afferente en efferente bezenuwing. Een verhoging van het aantal cellen kan dus de mictie drempel verlagen. In de detrusor spier kunnen deze cellen fungeren als een geleidingsnetwerk en zorgen ze voor nitrinerge signaaltransductie. Een verhoging van het aantal cellen kan de prikkelbaarheid van de detrusor verhogen. In hoofdstuk 8 en 9 onderzoeken we eerst het nut van synaptophysine als kwantificeerbare merker voor interstitiële cellen in de rat blaas. Door middel van confocale laserscanning microscopie wordt de co-lokalisatie van synaptophysine, connexine 43 en c-kit op de interstitiële cellen bevestigd. Een vergelijking van het aantal interstitiële cellen in de detrusor van normale versus neurogene rat blaas toont een verlaging van het aantal interstitiële cellen in neurogene rat blaas. Dit is eigenaardig genoeg niet in overeenstemming met de bovenvermelde observaties in menselijk weefsel. Na intravesicale RTX toediening is er een verhoging van het aantal interstitiële cellen. RTX zorgt functioneel duidelijk voor een verminderde contractiliteit. In de rat blaas kunnen interstitiële cellen een inhiberende functie uitoefenen, bijvoorbeeld door het produceren van een relaxerende factor. The urinary bladder is a hollow structure, consisting mainly of smooth muscle cell bundles under neural control. It has two important functions: storage and emptying. During storage it must maintain low pressure. During emptying all smooth muscle bundles must contract synchronously. The neural control functions as an on/off switch. During the exertion of these functions, the bladder itself and the body must be protected from urine. Therefore the urothelium functions as a barrier. Although everything in the above stated paragraph is true, the truth is more complex. In recent years it has become clear that the bladder is a complex organ with important intrinsic bladder wall regulatory mechanisms. The urothelium does not function as a passive barrier, but is capable of active transport and even of bi-directional signaling. Afferent and efferent nerves are closely associated underneath the urothelium and are present in between the detrusor smooth muscle cells. Through intramural ganglia, nerves might form intramural circuits. Smooth muscle cells not only are the effector cells of the bladder, creating a contraction when needed. They are spontaneously active and create micromotions during filling. This autonomous activity probably induces afferent signaling. Underneath the urothelium and in between the smooth muscle cells, specialized cells similar to interstitial cells of Cajal in the gut, are present. Whereas different authors noted such cells in the suburothelium or in the detrusor of different species, a thorough morphological study in human tissue was lacking. In this essay, we first report our morphological study of these cells in human and rat tissue (chapter 3). We used criteria developed to identify interstitial cells of Cajal in the gut and applied them on interstitial cells of the urinary bladder. Using c-kit and vimentin immunohistochemistry and electron microscopy all previously mentioned criteria are fulfilled. Therefore interstitial cells in the bladder are "Cajal-like" cells. We identified two different networks of cells. A first network is located in the lamina propria of the urinary bladder, concentrated underneath the urothelium. A second network is located in between the smooth muscle cell bundles of the detrusor. Similar cells were shown to be present in rat urinary bladder. Since we have experience with urodynamic investigations in a rat model, the presence of these cells in the rat model is of specific interest for our further investigation. Immunohistochemical phenotyping of these cells in human tissue shows that they express a number of functionally interesting proteins. Interstitial cells in both networks of human urinary bladder express nNOS, connexin 43, synaptophysin, TRPV1, TRPV2 and nestin. In the detrusor they are surrounded by CB1 immunoreactivity (chapter 3). Interstitial cells in the detrusor seem to be involved in nitrergic signaling. In the urethra and in the terminal part of the bowel nitrergic signaling is mainly inhibitory. In the bladder NO probably has some excitatory effects as well. The expression of connexin 43 indicates the presence of gap junctions. Both the suburothelial and the detrusor network are strategically located to mediate/modulate neurotransmission. The detrusor network probably functions as a conduction network rather than a pacemaking network. Synaptophysin is a protein involved in exocytosis. TRPV1 and TRPV2 are receptors involved in signal transduction of nociceptive stimuli. TRPV1 is the site of action of vanilloids, which are used with varying success rates to treat (neurogenic) detrusor overactivity. Nestin is an intermediate filament present in interstitial cells of Cajal in the gut and in GISTs. Cannabinoids are known to have a relaxing effect on the urinary bladder. The close relationship between interstitial cells and the CB1 receptor suggests a role for interstitial cells in cannabinoid signaling and for endocannabinoids in bladder physiology. Immunohistochemistry in a rat model shows an identical expression pattern of interstitial cells as compared to human tissue (chapter 3). In chapters 4 to 6, we extended our previously developed immunohistochemical experience to the entire urinary tract and the prostate. We were able to demonstrate the presence of similar interstitial cells from the renal pelvis downward to the urethra in human tissue. There are some important regional differences. In the renal pelvis and pelvi-calyceal region of the human urinary tract c-kit expressing interstitial cells are seen in a suburothelial network. Some cells are seen in the muscular layer as well. In the entire ureter both a suburothelial network and an intramuscular network is seen. The number of interstitial cells is higher in the vesico-ureteral junctions and towards the bladder neck. In the urethra they are clearly less abundant. All interstitial cells express connexin 43, c-kit and TRPV2. The physiological implication of these observations is discussed together with a review of the recent literature. In the upper urinary tract interstitial cells might be involved in conducting pacemaker signals downward. In the ureter a specific connection to the afferent innervation might exist. In the urethra the tonic contractions could be frequency modulated, suggesting a role for interstitial cells. In the prostate interstitial cells may regulate smooth muscle cell tone, thus interfering with normal voiding. Interstitial cells located around the acini of the prostate gland might be involved in the secretory function. We describe the occurrence of a GIST of the prostate in one of the patients treated at our clinic. GISTs in the gut are believed to arise from interstitial cells of Cajal. The presence of a GIST in the prostate together with the description of "Cajal-like" cells in the prostate is an intriguing observation. In chapter 7 we examined differences in immunohistochemical expression pattern of interstitial cells in normal and neuropathic human bladder. We noted an up regulation of interstitial cells both in the suburothelium as in the detrusor of patients with neurogenic bladder disease. In the suburothelium interstitial cells probably function as a ‘sensing’ network in close contact with the urothelium and with afferent and efferent nerves. An up regulation can therefore decrease the micturition threshold. In the detrusor they probably form a conducting network and are involved in nitrergic signaling. An up regulation can increase excitability of detrusor smooth muscle cells. In chapter 8 and 9 we first evaluate synaptophysin as an immunohistochemical marker to quantify interstitial cells in rat urinary bladder. Confocal laser scanning microscopy confirms colocalization of synaptophysin, c-kit and connexin 43 on interstitial cells. Quantification of interstitial cells in normal and neuropathic rat bladder (detrusor) shows a downregulation of interstitial cells. Strangely, this is not in accordance with previous observations in human tissue. Species related differences might account for this observation. After intravesical instillation of RTX an up regulation of interstitial cells is noted. RTX clearly decreases detrusor contractility. In rats interstitial cells might have an inhibitory influence, for example by producing a relaxing factor. The development of a useful rat model to investigate interstitial cells is a key achievement of our experiments. Interstitiële cellen in de blaas en in het urologisch stelsel: beschrijving van een nieuw celtype met een belangrijke rol in de normale functie en in ziekte. De urine blaas heeft als belangrijkste taak ervoor te zorgen dat we urine kunnen ophouden. Ten gepaste tijden dient ze zich ook volledig te ledigen. Om deze taak te kunnen volbrengen heeft de blaas een speciale wand. Enerzijds is er een beschermend slijmvlies aan de binnenzijde (het urotheel) die ervoor zorgt dat de afvalstoffen van de urine niet opnieuw in het lichaam opgenomen worden. Anderzijds bestaat een groot deel van de blaas uit spiervezels (de detrusor spier) die ervoor zorgen dat de blaas volledig kan ledigen bij het plassen. Wanneer de blaas zich vult met urine blijft de druk in de blaas laag en blijft de sluitspier gesloten. Bij het plassen trekken de spiervezels van de blaas tegelijk samen en ontspant de sluitspier zich. Dit mechanisme wordt via de zenuwbanen gestuurd vanuit de hersenen. De blaas werd altijd beschouwd als een eenvoudige holle spier die volledig onder de controle van de hersenen stond. Nieuwe gegevens wijzen er echter op dat de blaaswand op zichzelf veel ingewikkelder in elkaar zit. Zo zou het slijmvlies zelf bepaalde signalen kunnen zenden wanneer het uitgerekt wordt of chemisch geprikkeld wordt. Daarenboven zijn er de laatste jaren aanwijzingen dat er een nieuw celtype in de blaaswand aanwezig is die een rol kan spelen in het geven, geleiden en verwerken van signalen. Deze "interstitiële cellen" zijn een gekend celtype in de darm (interstitiële cellen van Cajal). In de blaas werd dit celtype door verschillende auteurs beschreven in verschillende proefdieren. Daarbij werden ook verschillende technieken gebruikt. Zo ontstond onduidelijkheid over de aanwezigheid en de (mogelijke) rol van deze cellen in de blaas. In dit manuscript beschrijven we een grondige studie van dit nieuw celtype

Academic collection --- 616.6 --- 616-091 --- Pathology of the urogenital system. Urinary and sexual (genital) complaints --- Pathological anatomy. Morbid anatomy --- Theses --- 616-091 Pathological anatomy. Morbid anatomy --- 616.6 Pathology of the urogenital system. Urinary and sexual (genital) complaints