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NF-KAPPA B --- PHYSIOLOGY

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NF-KAPPA B --- METABOLISM

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NF-kappa B (DNA-binding protein).

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CELL RESPIRATION --- NF-KAPPA B --- OXIDATIVE STRESS

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Several catabolic situations (sepsis, trauma, cancer, ... ) are associated with a systemic inflammatory response syndrome (SIRS) due to the release of proinflammatory cytokines and glucocorticoids. SIRS leads to accelerated skeletal muscle proteolysis and atrophy which can not be prevented by nutritional intake. This muscle atrophy is associated with an increased risk of morbidity and mortality. The main proteolytic systems involved are the Iysosomal and the ubiquitin-proteasome pathways, but the mechanisms responsible of their stimulation remain poorly understood. Among the signaling pathways that could mediate proteolysis induced by SIRS, the transcription factor NF-kB induced by cytokines and the transcription factor FOXO induced by glucocorticoids are likely to play a key role. The aim of this work was to study the respective roles of NF-kB and glucocorticoids in the induction of muscular atrophy gene program in SIRS induced by acute intraperitoneal injection ofLPS. Our results show that injection of LPS to mi ce rapidly induces in skeletal muscle the activation of transcription factors NF-kB and FOXO associated with a significant rise in the expression of the genes involved in both proteolytic systems. By using transgenic mice overexpressing a super-repressor of NF-kB, we show that the complete inhibition of NF -kB specifically in muscle partially prevents the activation by LPS of Iysosomal system and ubiquitin-proteasome system genes. By using RU-486, a glucocorticoid receptor antagonist, we show that in the absence of glucocorticoids, LPS is no longer able to activate the genes of lysosomal and ubiquitin-proteasome system genes. Our data indicate that NF-kB plays a significant role, but that glucocorticoids have a greater role in the induction of proteolytic system genes leading to muscle atrophy during SIRS. Plusieurs situations cataboliques (sepsis, trauma, cancer, ... ) sont associées à un syndrome de réaction inflammatoire systémique (SIRS) lié à la libération de cytokines pro-inflammatoires et de glucocorticoïdes. Le SIRS engendre une protéolyse accélérée de la masse musculaire responsable d'une atrophie qui ne peut être prévenue par l'apport nutritionnel. Cette atrophie musculaire est associée à un risque accru de morbidité et de mortalité. Les principaux systèmes protéolytiques concernés sont le système lysosomial et le système ubiquitine-protéasome, mais les mécanismes responsables de leur stimulation restent mal connus. Parmi les voies de signalisation susceptibles de médier la protéolyse induite par le SIRS, le facteur de transcription NF-KB induit par les cytokines et le facteur de transcription FOXO induit par les glucocorticoïdes jouent très probablement un rôle clé. Le but de ce mémoire est d'étudier les rôles respectifs de NF-KB et des glucocorticoïdes dans l'induction du programme génique d'atrophie musculaire au cours du SIRS aigu induit par l'injection intra-péritonéale de LPS. Nos résultats montrent que l'injection de LPS à des souris induit rapidement dans le muscle squelettique l'activation des facteurs de transcription NF-KB et FOXO associée à une élévation significative des gènes des deux systèmes protéolytiques. En utilisant des souris transgéniques surexprimant un super-répresseur de NF -KB, nous montrons que l'inhibition complète de NF-KB spécifiquement dans le muscle prévient partiellement l'activation par le LPS des gènes du système lysosomial et du système ubiquitine-protéasome. En utilisant le RU-486, un antagoniste du récepteur des glucocorticoïdes, nous montrons qu'en l'absence de GC, le LPS n'est plus capable d'activer les gènes du système lysosomial et du système ubiquitine-protéasome. Nos données indiquent donc que NF-KB joue un rôle considérable, mais que les glucocorticoïdes ont un rôle plus important dans l'induction des gènes des systèmes protéolytiques qui sont responsables de l'atrophie musculaire au cours du SIRS.

Muscle Atrophy --- Systemic Inflammatory Response Syndrome --- NF-kappa B --- Glucocorticoids --- Metabolism --- Lipopolysaccharides --- Mifepristone