Listing 1 - 10 of 35 | << page >> |
Sort by
|
Choose an application
Academic collection --- 612.8 --- Nervous system. Sensory organs --- Theses
Choose an application
Neuroanatomy --- Neuroanatomy. --- 599 --- 611.8 --- Neuranatomy --- Neuranatomies --- Neuroanatomies --- Mammalia. Mammals --- Nervous system. Sensory organs --- 611.8 Nervous system. Sensory organs --- 599 Mammalia. Mammals --- Nerves --- Nervous system --- Anatomy --- Neurobiology
Choose an application
612.8 --- 612.8 Nervous system. Sensory organs --- 612.8 Zenuwstelsel. Zintuigen. Motorische neurowetenschappen --- Nervous system. Sensory organs --- Zenuwstelsel. Zintuigen. Motorische neurowetenschappen --- Physiotherapy. Alternative treatments --- motorische ontwikkeling --- ergotherapie
Choose an application
With an array of critical and engaging pedagogical features, the fourth edition of this book offers the best practical introduction to motor learning available. This reader-friendly text approaches motor learning in accessible and simple terms, and lays a theoretical foundation for assessing performance; providing effective instruction; and designing practice, rehabilitation, and training experiences that promote skill acquisition.
Choose an application
Ons visueel systeem wordt geconfronteerd met een enorme hoeveelheid sensoriële informatie. Gezien de beperkte computationele middelen, kan het onmogelijk al zijn functies tegelijkertijd op alle locaties in het visuele veld uitvoeren. Een selectie gebeurt aan de hand van visuele aandacht, dat als een filter relevante informatie versterkt en irrelevante informatie onderdrukt. Ook in computervisie-toepassingen, in het bijzonder deze die gebruik maken van visuele beweging, zijn vaak extra middelen nodig in specifieke gebieden. In deze thesis worden twee studies beschreven die visuele aandacht vanuit verschillende perspectieven behandelen, namelijk ten eerste verklarend, door het formuleren en valideren van hypothesen met betrekking tot de neurale mechanismen van visuele aandacht, en ten tweede applicatiegericht, door gebruik te maken van principes uit het aandachtsonderzoek om de verwerking van realistische video-sequenties te vereenvoudigen. In de eerste studie wordt een model geïntroduceerd voor de verklaring van modulatorische aandachtseffecten in de vroegste stadia van de visuele verwerking. Traditioneel werd de invloed van visuele aandacht relatief laat in de visuele hiërarchie waargenomen, en betrof het voornamelijk een versterking van de metabolische activiteit. Neurofysiologische experimenten uitgevoerd door Vanduffel et al. daarentegen hebben aangetoond dat in de vroegste stadia (voornamelijk in de lateral geniculate nucleus, LGN, en de primaire visuele cortex, V1), aandacht zich manifesteert als een ring van onderdrukte neurale activiteit rond de voorstelling van de stimulus. De huidige modellen zijn niet in staat om dit effect te verklaren. In dit werk formuleren we een hypothese over het onderliggende mechanisme en implementeren we deze als een nieuw computationeel model dat in staat is om dit fenomeen te reproduceren en dus een verklaring te bieden. Ons model voorspelt dat de diffusie van stimulus-gedreven LGN-celactiviteit naar de reticular thalamic nucleus (RTN) (zowel rechtstreeks als via V1) en de daaropvolgende inhibitie van gebieden in de LGN rond de representatie van de stimulus, het voornaamste mechanisme van de modulatie is. Daar waar in de eerste studie het aandachtssignaal volgt uit de taak (oriëntatie-discriminatie), wordt in de tweede studie een complex visueel kenmerk geïntroduceerd dat automatisch de aandacht trekt, namelijk onafhankelijke beweging (beweging ten opzichte van de statische omgeving). Wanneer de waarnemer statisch is, is het relatief eenvoudig te detecteren. Als de waarnemer beweegt echter, genereren zowel de bewegende objecten als de statische omgeving visuele beweging op de retina (optic flow), en is het noodzakelijk om verschillende visuele kenmerken te combineren om de twee van elkaar te scheiden. Deze detectie is vrij eenvoudig voor mensen, en bijkomende middelen (aandacht) worden typisch toegewezen aan die locaties waar onafhankelijke beweging aanwezig is. We introduceren een aantal nieuwe biologisch-geïnspireerde computervisie-technieken die robuust zijn aan de typische storingsfactoren die aanwezig zijn in realistische video-sequenties, geregistreerd door bewegende waarnemers. De combinatie van deze technieken resulteert in een saliency map voor onafhankelijke beweging (een kaart die voor elke locatie de waarschijnlijkheid van onafhankelijke beweging aangeeft). Vooreerst worden twee nieuwe methodes voorgesteld die het mogelijk maken om optic flow te bepalen aan de hand van onstabiele sequenties. In tegenstelling tot bestaande technieken kunnen beide methodes omgaan met de complexiteit van realistische scènes, waar de afstand tot de scène klein is, het bereik van diepte in de scène groot is, en bewegende objecten aanwezig zijn. Vervolgens wordt een algoritme geïntroduceerd voor het bepalen van de zelfbeweging aan de hand van optic flow. Anders dan bestaande methoden is het voorgestelde algoritme niet gevoelig aan lokale minima (die overeenkomen met sub-optimale oplossingen). Deze robuustheid wordt bekomen zonder in te boeten aan precisie. Tenslotte wordt een nieuw stereo-algoritme voorgesteld en samen met de andere visuele kenmerken gecombineerd in een saliency map voor onafhankelijke beweging. Dit gebeurt met behulp van een nieuwe maat voor onafhankelijke beweging die een groter scheidend vermogen heeft dan bestaande maten. Our visual system is bombarded with sensory information. Since the computational resources are limited, it cannot perform all its functions at all locations in the visual field simultaneously. A selection is made by visual attention, which serves as a filter that can accentuate relevant and suppress irrelevant information. In computer vision applications, especially those that employ visual motion, additional resources are also often required at specific regions. In this thesis, two studies are described that focus on visual attention from different perspectives, namely explanatory, by formulating and validating hypotheses about the neuronal mechanisms of visual attention, and application-oriented, by using principles derived from attention research to facilitate the analysis of real-world video sequences. Our first study introduces a model for modulatory attention effects at the earliest stages of visual processing. Contrary to the classical view that visual attention enhances metabolic activity and occurs relatively late in the hierarchy, neurophysiological experiments conducted by Vanduffel and co-workers have shown that, at early stages (in particular in the lateral geniculate nucleus, LGN, and primary visual cortex, V1), attention manifests itself as a ring of suppressed activity that surrounds the attended stimulus representation. Current models cannot explain this effect. In this work, we formulate a hypothesis on the underlying mechanism, and implement it as a novel computational model that reproduces, and thus provides an explanation for this phenomenon. Our model predicts that the diffusion of stimulus-driven relay cell activity to the reticular thalamic nucleus (RTN) (both directly and through V1), and its subsequent inhibition of LGN regions that surround the stimulus representation, is the main mechanism of the attentional modulation. Whereas in the first study, the attention control signal results from the task (orientation discrimination), the second study introduces a complex visual feature that automatically draws attention, namely independent motion (motion with respect to the stationary environment). Although relatively easy to detect when the observer is static, when the observer is moving, both moving objects and static environment generate visual motion on the retina (optic flow), and multiple cues must be combined to discriminate between both origins. For humans, this detection is quite easy, and additional resources (attention) are typically allocated to the regions where the independent motion is present. We introduce a set of novel biologically-inspired computer vision techniques that are robust to typical nuisance factors observed in real-world video sequences, recorded by moving observers. The combination of these techniques results in a saliency map for independent motion (a map that indicates the independent motion likelihood at each location). First, two novel methods are introduced that enable the extraction of optic flow from unstable sequences. Unlike existing techniques, both methods can deal with the complexities of real-world scenes, where the distance to the scene is small, the range of depths within the scene is large, and moving objects are present. Next, an algorithm is introduced for the computation of self-motion from optic flow. Contrary to traditional methods, the proposed algorithm is insensitive to the presence of local minima (that correspond to sub-optimal solutions). This robustness is achieved without having to sacrifice accuracy. Finally, a novel binocular disparity algorithm is introduced, and it is combined with the other visual cues into a saliency map for independent motion. This map centers around an independent motion measure that provides better discriminability than existing techniques. Ons visueel systeem wordt geconfronteerd met een overvloed aan informatie. Gezien de beperkte computationele middelen, kan het onmogelijk al zijn functies tegelijkertijd op alle locaties in het visuele veld uitvoeren. Een selectie gebeurt aan de hand van visuele aandacht, dat als een filter relevante informatie versterkt en irrelevante informatie onderdrukt. Ook in computervisie-toepassingen, in het bijzonder deze die gebruik maken van visuele beweging, zijn vaak extra middelen nodig in specifieke gebieden. In dit werk worden twee studies beschreven die visuele aandacht vanuit verschillende perspectieven behandelen. Enerzijds kan de visuele aandacht gestuurd worden door een taak, bv. op zoek gaan naar een rood object. In de eerste studie wordt een computationeel model geïntroduceerd dat een verklaring biedt voor de modulatorische effecten vanwege een dergelijke taakgestuurde aandacht, in hersengebieden verantwoordelijk voor de vroegste stadia van de visuele verwerking. Anderzijds kunnen bepaalde opvallende visuele kenmerken ook vanzelf de aandacht trekken. In de tweede studie wordt een dergelijk complex visueel kenmerk geïntroduceerd, namelijk onafhankelijke beweging. Met onafhankelijke beweging bedoelen we beweging ten opzichte van de statische omgeving. Wanneer de waarnemer zelf statisch is, is dergelijke beweging relatief eenvoudig te detecteren. Als de waarnemer beweegt echter, genereren zowel de bewegende objecten als de statische omgeving visuele beweging, en is het noodzakelijk om verschillende visuele kenmerken te combineren om de twee van elkaar te scheiden. We introduceren een aantal nieuwe biologisch-geïnspireerde computervisie-technieken die robuust zijn aan de typische storingsfactoren die aanwezig zijn in realistische video-sequenties, geregistreerd door bewegende waarnemers. De combinatie van deze technieken resulteert in een kaart die voor elke locatie in het visueel veld de waarschijnlijkheid van onafhankelijke beweging aangeeft. Our visual system is bombarded with information. Since the computational resources are limited, it cannot perform all its functions at all locations in the visual field simultaneously. A selection is made by visual attention, which serves as a filter that can accentuate relevant and suppress irrelevant information. In computer vision applications, especially those that employ visual motion, additional resources are also often required at specific regions. In this work, two studies are described that focus on visual attention from different perspectives. On the one hand, visual attention can be guided by a task, e.g. searching for a red object. In the first study, a computational model is introduced that provides an explanation for the modulatory effects that have been observed, as a result of this task-based attention, in brain regions responsible for the earliest stages of visual processing. On the other hand, certain salient visual features can automatically draw attention towards themselves. In the second study, such a complex visual feature is introduced, namely independent motion. Independent motion refers to motion with respect to the stationary environment. If the observer is static, it is relatively easy to detect. However, if the observer is moving, both the moving objects and the static environment generate visual motion, and multiple visual cues must be combined to discriminate between both origins. We introduce a set of novel biologically-inspired computer vision techniques that are robust to typical nuisance factors observed in real-world video sequences, recorded by moving observers. The combination of these techniques results in a map that indicates the independent motion likelihood at each location in the visual field.
Academic collection --- 681.3*12 --- 612.8 --- Computer science--?*12 --- Nervous system. Sensory organs --- Theses
Choose an application
Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) is een verwoestende ziekte die wordt gekenmerkt door de selectieve neurodegeneratie van motorische neuronen in de motorische cortex, hersenstam en ruggenmerg die leidt tot verlamming en de dood meestal binnen drie jaar na ontstaan van de ziekte. De meeste gevallen zijn sporadisch (SALS) terwijl erfelijke of familiaire vormen (FALS) slechts verantwoordelijk zijn voor een klein percentage. Mutaties in verschillende genen zijn geïdentificeerd in FALS waarvan het superoxide dismutase 1 gen (SOD1) het meest uitgebreid bestudeerd is. Net als in andere complexe ziekten wordt gedacht dat genetische variatie een belangrijke rol speelt in de pathogenese van SALS. Waarschijnlijk is het samenspel van genetische factoren, veroudering en milieu-invloeden verantwoordelijk voor susceptibiliteit van deze aandoening. Verder wordt ook verondersteld dat genetische achtergrond ook het ziekteverloop kan beïnvloeden. Genetische associatie studies bij de mens, evenals genetische en/of farmaceutische screeningen in diermodellen worden uitgevoerd om de genetische component in ALS te identificeren. We beschrijven hier een klein diermodel voor ALS waarbij overexpressie van mutant SOD1 axonale abnormaliteiten induceerde in motorische neuronen van zebravis embryo’s. Het fenotype was motorneuron specifiek, zeer stereotyp in presentatie en is gemakkelijk te kwantificeren. Bovendien wijzigden gekende factoren het fenotype op een vergelijkbare wijze als in knaagdier modellen voor ALS. Dit model zal het mogelijk maken om grootschalige screeningen uit te voeren om factoren te vinden met een rol in motorneurobiologie, ALS in het bijzonder. Twee onafhankelijke genetische studies identificeerden een rol voor Elongator Proteïne 3 (ELP3) in motorneurobiologie. ELP3 is onderdeel van een groter complex, de Elongator. Holo-Elongator bestaat uit zes subeenheden die opgedeeld kunnen worden in twee subcomplexen: kern-Elongator (ELP1, ELP2 en ELP3) en een kleiner deel (bestaande uit ELP4, ELP5 en ELP6). Elongator en ELP3 in het bijzonder hebben meerdere functies in RNA verwerking. Het is betrokken bij acetylatie van histonen, RNA elongatie, wijziging van tRNA-Wobble-nucleosiden alsook exocytose. In een genetische associatiestudie bleken varianten in ELP3 geassocieerd te zijn met ALS. Expressie van ELP in hersenen van personen met genotypen geassocieerd met ‘bescherming’ tegen ALS was aanzienlijk hoger. Een mutagenese screening in Drosophila suggereerde dat gedaalde niveaus van ELP3 geassocieerd waren met abnormale axonale projecties. Knock-down van ELP3 in zebravis resulteerde in abnormaliteiten in axonale uitgroei. Overexpressie van ELP3 in zebravis embryo’s verbeterde de axonale defecten van motorische neuronen geïnduceerd door injectie van mutant SOD1. Deze bevindingen suggereren dat ELP3 neuroprotectief zou kunnen zijn voor (motor)neuronen en vermindering van ELP3 als een risicofactor kan fungeren voor (motor)neuronale aandoeningen. Het exacte werkingsmechanisme moet nog worden opgehelderd. Potentieel kan ELP3 een nog onbekend cytoplasmatisch substraat acetyleren of één of meerdere mechanismen in RNA verwerking beïnvloeden, en daardoor interfereren met motorneuronale functie en overleving. Tenslotte beschrijven we een nieuwe mutatie in TARDBP, een onlangs beschreven nieuw gen betrokken bij zowel FALS als SALS. In ons cohort van FALS patiënten zijn mutaties in SOD1 verantwoordelijk voor 35% van alle gevallen en mutaties in TARDBP slechts in een minderheid van FALS (3%). Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a devastating disease which is characterized by the selective neurodegeneration of motor neurons in the motor cortex, brainstem and spinal cord which results in paralysis and death usually within three years of disease onset. Most cases are sporadic (SALS) whilst inherited or familial forms (FALS) account for only a small percentage. Different disease causing mutated genes have been identified in FALS of which superoxide dismutase 1 (SOD1) has been most extensively studied. As in other complex diseases, genetic variation is thought to play a role in the pathogenesis of SALS. Probably it acts in concert with other risk factors as ageing and environmental influences, determining disease susceptibility. Furthermore, genetic variation is also believed to be able to modify the disease course. Genetic association studies in humans as well as genetic and/or chemical screenings in animal models are being performed in order to identify the genetic component in ALS. We here describe a small animal model for ALS which will enable large scale genetic and chemical screening. Overexpression of mutant SOD1 induced a motor neuron axonopathy in the zebrafish embryo. The phenotype is motor neuron specific, very stereotypic in appearance, and is easy to score quantitatively and in sufficient numbers to allow high-powered statistics. Moreover, known modifying factors influenced the phenotype similar as in rodent models for ALS. This model will enable large scale screening for modifying factors in motor neuron diseases, ALS in particular. Two independent genetic studies identified Elongator Protein 3 (ELP3) to be involved in motor neurobiology. ELP3 is part of a larger complex, the Elongator. Holo-Elongator is a six-subunit complex composed of two subcomplexes: core-Elongator (ELP1, ELP2 and ELP3) and a smaller component (composed of ELP4, ELP5 and ELP6). The Elongator and ELP3 in particular have several functions in RNA processing. It is involved in histone acetylation, RNA elongation, modification of tRNA wobble nucleosides and exocytosis. In a human association study variants in ELP3 were shown to be associated with ALS. Additionally in human brain of individuals with genotypes associated with protection for ALS, levels of ELP3 were significantly higher. A mutagenesis screen in Drosophila also suggested decreased levels of ELP3 to be associated with abnormal axonal projections. Knock down of ELP3 in zebrafish resulted in defects in axonal outgrowth. Interestingly, overexpression of ELP3 rescued the motor neuronal axonopathy induced by mutant SOD1. These findings suggest increasing ELP3 to be beneficial for (motor) neurons and reduction in ELP3 to be a risk factor for (motor) neuronal diseases. The exact mechanism of action needs to be elucidated. Potentially ELP3 can acetylate yet unknown cytoplasmic substrates or influences one or more mechanisms in RNA processing, thereby affecting motor neuronal function and survival. Finally, we identified a new mutation in TARDBP by sequencing this recently described gene involved in both FALS and SALS. In our cohort of FALS patients SOD1 mutations are responsible for 35% of all cases, whilst TARDBP was only identified in a minority of FALS (3%) in this population.
Academic collection --- 616.8 --- 612.8 --- Neurology. Neuropathology. Nervous system --- Nervous system. Sensory organs --- Theses
Choose an application
Choose an application
611.8 --- 616.8 --- Nervous system. Sensory organs --- Neurologie. Neuropathologie. Zenuwstelsel. Neurologische aandoeningen --- 611.8 Nervous system. Sensory organs --- Nervous system --- Neuroanatomy --- Nerves --- Anatomy --- Neurobiology --- Medical neurology --- Neurologic disorders --- Neurological disorders --- Neuropathology --- Neurology --- Diseases
Choose an application
611.8 --- Anatomie --- Zenuwstelsel --- Zintuigen --- 921497.jpg --- anatomie --- 599.6 --- Menselijk lichaam --- Menselijke anatomie --- 611.8 Nervous system. Sensory organs --- Nervous system. Sensory organs --- Zenuwstelsel (neurofysiologie) --- zenuwstelsel --- Human anatomy --- zintuigen --- Human histology. Human cytology --- menselijk lichaam --- anatomy
Choose an application
Verscheidene proteasen van de ADAM familie spelen een belangrijke rol in de ‘ectodomain shedding’ van eiwitten, zoals paracriene groeifactoren, receptoren of adhesiemoleculen. De rol van ADAM10 situeert zich voornamelijk in de proteolytische klieving van een steeds toenemend aantal belangrijke substraten, zoals het Amyloid Precursor Proteïne (APP), Cadherines en de Notch receptoren, wat op die manier hun gereguleerde intramembranaire proteolyse (RIP) initieert. Wij tonen in deze studie aan dat ADAM10 zelf het substraat is van dergelijke RIP. We identificeerden ADAM9 en -15 als de proteasen die het ADAM10 ectodomein vrijstellen, en Preseniline/g-Secretase als het protease verantwoordelijk voorhet vrijstellen van een ADAM10 intracellulair domein (ICD). Dit domein wordt getransloceerd naar de kern en meer bepaald naar nucleaire speckles, die verondersteld worden betrokken te zijn bij de regulatie van genen. We tonen eveneens aan dat deze ectodomain shedding van ADAM10 door ADAMs 9 en 15 niet enkel in vitro maar ook in in vivo plaatsgrijpt. Het vrijgekomen ectodomein sADAM10 is een actief protease met de intrigerende capaciteit om niet enkel de typische ADAM10 substraten, zoals APP, van de membraan te klieven op afstand van de plaats van ADAM10 expressie, maar ook om niet-membraangebonden substraten zoals Ab af te breken. ADAM10 shedding is vooral prominent in de hersenen en kent een gereguleerd verloop tijdens de ontwikkeling, zijnde sterk vertegenwoordigd pre- en vroeg postnataal, op een lager constant niveau terugvallend gedurende het volwassen leven, en verder zakkend gedurende het ouder worden. We vinden het ADAM10 ectofragment ook terug in menselijke hersenen en het niveau was opvallend gereduceerd in een piloot groep Alzheimer patienten in vergelijking met een groep leeftijds gematchte controles. Om samen te vatten, deze bevindingen wijzen erop dat de verschillende structuurdomeinen van ADAM10 een significant functioneel potentieel hebben, verder dan hun rol als membraangebonden protease, m.n. Secretase op afstand met mogelijke functies in de ontwikkeling en weefselplasticiteit en mogelijks een bijkomende verdedigingslijn tegen Ab accumulaties in de hersenen; celadhesie via het disintegrin- of cysteine-rijke domein en signaaltransductie via het ICD). We tonen verder aan, in samenwerking met de groep van P. Saftig (CAU Kiel, Duitsland) , dat het neuronale Cadherine (N-Cadherin) specifiek door ADAM10 wordt gekliefd in haar ectodomein, en hierdoor direct de beschikbare hoeveelheid N-cadherine aan het celoppervlak regelt. De ADAM10-geïnduceerde N-cadherine klieving verandert hierdoor het adhesief karakter van cellen en resulteert in een dramatische redistributie van b-catenin van het celoppervlak naar het cytoplasma, wat op de beurt de expressie van b-catenin target genen reguleert. ADAM10 heeft dus de rol van een schakelaar in de signaaltransductie pathway tussen N-cadherine aan het celoppervlak en b-catenin/LEF-1-gereguleerde gen expressie in de kern. Verder maakten we deel uit van een team in ons lab dat het fenotype onderzocht van muizen waarin de genen die coderen voor Aph1, een van de 4 g-Secretase componenten, werden geïnactiveerd. Aph1A-/- embryos tonen een letaal fenotype gekenmerkt door defecten in de angiogenese van de dooierzak, defecten in de vorming van de neurale buis, en milde defecten in de aanleg van de somieten, een fenotype met sterke gelijkenissen met de PS1,2-/- of ADAM10-/- knockout muizen. Aph1B-/- of C-/- of de gecombineerde Aph1BC-/- muizen (die als model beschouwd worden voor totaal verlies van Aph1B in mensen) ontwikkelen normaal tot in volwassen leeftijd waar ze een gedragsstoornis ontwikkelen die omkeerbaar is door antipsychotica. Deze bevindingen verschaffen de eerste echte in vivo evidentie voor het concept dat verschillende g-Secretase complexen verschillende biologische functies kunnen uitoefenen. In de context van de behandeling van AD, impliceert dit de theoretische mogelijkheid om verschillende g-Secretase subunit combinaties als target te nemen die ons moeten toelaten minder toxische geneesmiddelen te ontwikkelen dan de op heden beschikbare g-Secretase inhibitoren. Een zeer intrigerend aspect omtrent het γ-Secretase complex, is dat het in staat is om méér dan dan 30 type I transmembranaire eiwitten te klieven, die geen enkele sekwentie homologie vertonen rond hun klievingsplaats. De enige vereiste voor hun intramembranaire klieving is dat hun ectodomain ingekort wordt door een protease, zoals ADAM10. Dit gebrek aan specifieiteit zal repercussies hebben als we γ-Secretase activiteit medicamenteus willen reguleren. Tijdens een studieverblijf in het labo van Prof. SJ DeArmond (UCSF San Francisco, USA), was ik betrokken bij een studie waarin aangetoond werd dat de gecombineerde orale toediening van quinacrine en de g-Secretase inhibitor LY411575 in staat was om de hoeveelheid prion proteine PrP(Sc) en de Notch-1 intracellulair domein (NICD) transcriptiefactor en de hieropvolgende dendrietenatrofie te voorkomen in een muismodel voor de ziekte van Creutzfeldt Jacob. Deze studie is de eerste die een veelbelovend effect kon aantonen op het morfologische substraat van neurodegeneratieve ziektes. A number of ADAM proteases play important roles in ectodomain shedding of various proteins, including paracrine growth factors, receptors or adhesion molecules. ADAM10 stands out for its role in the proteolytic processing and shedding of a rapidly growing number of critically important substrates proteins like Amyloid Precursor Protein (APP), Cadherins and Notch receptors, thereby initiating their regulated intramembrane proteolysis (RIP). Here we show that ADAM10 itself is subject to RIP. We identify ADAM9 and -15 as shedding proteases capable of releasing the ADAM10 ectodomain, and Presenilin/g-Secretase as the protease responsible for the release of the ADAM10 intracellular domain (ICD). This domain translocates to the nucleus and localizes to nuclear speckles, thought to be involved in gene regulation. We also show that the ectodomain shedding of ADAM10 by ADAMs 9 and 15 occurs both in vitro and in vivo. The soluble ectodomain sADAM10 is an active protease with the intriguing capacity to shed typical substrates, like APP or N-cadherin, from distant membrane surfaces as well as to cleave soluble substrates like Ab. Shedding of ADAM10 is especially prominent in the brain and is developmentally regulated, with high pre- and early postnatal levels that drop to a lower constant amount in adulthood which then further decrease during aging. The ADAM10 ectofragment is also found in the human brain and was conspicuously reduced in a pilot group of AD patients as compared to age-matched controls. In summary, these findings indicate that the different domains found in ADAM10 may confer a significant functional potential (‘long-range’ Secretase with possible functions in development and tissue plasticity and possibly as an additional line of defense against Ab accumulations; cell adhesion via the disintegrin and cystein-rich domains; cell signalling via the ICD) way beyond its role as cell surface proteases. We also demonstrate in collaboration with the group of P.Saftig (CAU Kiel, Germany) that neuronal cadherin (N-cadherin) is cleaved specifically by ADAM10 in its ectodomain, directly regulating the overall levels of N-cadherin expression at the cell surface. The ADAM10-induced N-cadherin cleavage changes the adhesive behaviour of cells and results in a dramatic redistribution of b-catenin from the cell surface to the cytoplasmic pool, thereby influencing the expression of b-catenin target genes. ADAM10 thus constitutes a central switch in the signalling pathway from N-cadherin at the cell surface to beta-catenin/LEF-1-regulated gene expression in the nucleus. Furthermore, I was part of a team in our lab that investigated the phenotype of mice in which the genes that encode for Aph1, one of the four main g-Secretase constituents, were inactivated. Aph1A-/- embryos show a lethal phenotype characterized by angiogenesis defects in the yolk sac, neuronal tube malformations, and mild somitogenesis defects, with similarities to the PS1,2-/- or ADAM10-/- knockout mice. Aph1B-/- or C-/- or the combined Aph1BC-/- mice (which can be considered as a model for total Aph1B loss in human) survive into adulthood but display behavioral abnormalities that could be reversed by antipsychotic drugs. Our work provides in vivo evidence for the concept that different g-Secretase complexes may exert different biological functions. In the context of AD therapy, this implies the theoretical possibility that targeting specific g-Secretase subunit combinations could yield less toxic drugs than the currently available general inhibitors of g-Secretase activity.An extremely intriguing fact about γ-Secretase, is its ability to cleave more than 30 type I transmembrane proteins, that do not share any sequence homology around their cleavage site. The only prerequisite for their intramembranous cleavage is the shortening of its ectodomain by sheddases, like ADAM10. This apparent lack of specificity will have repercussions when regarding regulation of γ-Secretase activity. During a study exchange in the lab of Prof. SJ DeArmond (UCSF San Francisco, USA), I was involved in a study in which the combined oral administration of quinacrine and g-Secretase inhibitor LY411575 was shown to reduce levels of the prion protein PrP(Sc) and Notch-1 intracellular domain transcription factor (NICD) formation and prevent following dendritic atrophy in a mouse model for Creutzfeldt Jacob disease. This study was the first to show a promising effect of g-Secretase inhibitors on the morphological substrate of neurodegeneration. Alzheimer Dementie (AD) wordt gekenmerkt door een geleidelijk aftakelen van het korte-termijn geheugen en het mentale functioneren wat uiteindelijk zijn weerslag zal hebben op de activiteiten van het dagelijkse leven. In Belgie lijden naar schatting 150 000 mensen aan deze ziekte. De definitieve diagnose van de ziekte wordt gesteld aan de hand van een hersenautopsie, waar men de aanwezigheid aantreft van twee karakteristieke letsels, m.n. neurofibrillary tangles in en amyloïde plaques rond de zenuwcellen. De plaques zijn samengesteld uit een eiwit (Aβ) dat op een heel specifieke manier wordt gevormd. Het ontstaat uit een veel groter voorloper eiwit, het Amyloid Precursor Proteïne (APP), door 2 opeenvolgende klievingen en heeft de neiging om samen te klitten en neer te slaan in de hersenen. Dit lokt een cascade uit met als finaal gevolg dat hersencellen in bepaalde specifieke regio’s van de hersenen geleidelijk gaan afsterven. Als het aantal normaal functionerende hersencellen onder een bepaalde drempel komt, ontstaan er klachten waarvan geheugenverlies vaak het eerste is. Onze onderzoeksgroep was in de afgelopen decades betrokken bij het ontrafelen van het mechanisme van de vorming van Aβ en het identificeren van de enzymes die hierbij betrokken zijn, m.n. β- en γ-secretase. In normale omstandigheden wordt dit ziekteverwekkend eiwit echter niet gevormd, maar is er een ander enzyme dat β-secretase te slim af is en APP doormidden knipt in deze toxische Aβ sekwentie en zo de vorming van Aβ voorkomt. Voor dit enzyme is de naam α-secretase bedacht en tot op heden is dit enzyme nog steeds niet eenduidig gekarakteriseerd. Indien we het verhogen van de activiteit van α-secretase als mogelijke behandeling voor AD willen aanwenden, moet de normale werking van dit enzym echter beter worden gekarakteriseerd. Op dit ogenblik is er evidentie dat ADAM10, een eiwit uit de familie van de disintegrin metalloproteasen, hierin een hoofdrol speelt. ADAM10 is een zeer cruciaal eiwit in de embryonale ontwikkeling, zoals gebleken is uit experimenten waarin ADAM10 werd geïnactiveerd in een muis, worm of fruitvlieg. Als verklaring voor de verstoorde ontwikkeling in ADAM10 knockout dieren wordt aangenomen dat een verlies van ADAM10 de activatie van de Notch receptor blokkeert. ADAM10 wordt namelijk aanzien als het belangrijkste enzyme in de splitsing van de Notch receptor, waarvan vaststaat dat na opeenvolgende klievingen door ADAM10 en hetzelfde γ-secretase als voor APP, er een stukje naar de celkern gaat en daar voor de overschrijving van belangrijke genen instaat. Dit proces waarbij een membraan-gebonden eiwit eerst ingekort wordt, en daarna in de plasmamembraan op een unieke wijze door γ-secretase een stukje vrijstelt dat naar de kern gaat, kreeg de naam ‘gereguleerde intramembranaire proteolyse’ (RIP). Het werd de laatste jaren duidelijk dat naast de Notch receptor ADAM10 ook instaat voor het klieven en het induceren van de RIP van tal van andere belangrijke eiwitten, betrokken in celadhesie, celmigratie, uitgroei van axonen en de ontwikkeling van het immuunsysteem. Zo waren we betrokken bij het identificeren van een nieuw substraat voor ADAM10, m.n. N-cadherin, wat een rol heeft in de ontwikkeling van het zenuwstelsel. Verrassender echter was onze bevinding dat ADAM10 niet alleen RIP induceert, maar zelf een volledige RIP cascade ondergaat, nadat het wordt geknipt, eerst door leden van dezelfde ADAM familie, en daarna door opnieuw datzelfde γ-secretase, waarna er een stukje van ADAM10 de kern bereikt, en daar mogelijks, net zoals voor Notch, de overschrijving van genen kan regelen. We ontdekten ook dat het stuk dat na de eerste klieving van ADAM10 buiten de cel vrijkomt, in staat is om niet alleen op afstand zijn functie als α-secretase te vervullen, maar ook het toxische Aβ op te ruimen. Voor de toekomst zal het uitermate belangrijk zijn om verder te identificeren hoe de RIP van ADAM10 geregeld wordt en in welke biologische processen die RIP van ADAM10 een rol heeft, vooraleer het stimuleren van ADAM10 als mogelijke strategie kan overwogen worden in de behandeling van AD. Tot slot, de unieke structuur van ADAM10, met de aanwezigheid van domeinen waarvan de functie tot op heden totaal ongekend is, voorspelt dat onderzoek naar de functie van ADAM10 de komende jaren een opwindend onderzoeksdomein zal blijven.
Academic collection --- 612.8 --- 66.098 --- 66.098 Biological processes. Biotechnology --- Biological processes. Biotechnology --- Nervous system. Sensory organs --- Theses
Listing 1 - 10 of 35 | << page >> |
Sort by
|