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NEOVASCULARIZATION, PHYSIOLOGIC

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ln tumors, the metabolic transition from an oxidative to a glycolytic phenotype is needed for hypoxie cell survival and for cell proliferation in general. Lactate, the end­ product of glycolysis , has been recently identified as a tumor growth-promoting agent. lt is used both as an energetic substrate in a metabolic symbiosis between glycolytic and oxidative tumor cells, and as an inducer of angiogenesis. These activities require its uptake by cells, a process facilitated by monocarboxylate transporter 1 (MCT1). Consequently, MCT1 inhibitors are a new class of potential anticancer drugs. However, little is known about the physiological roles of lactate and, consequently, about any side effects that may result from the inhibition of its transport.Wounds share many common characteristics with tumors. ln a first part of this undergraduate thesis, we have found that MCT1 inhibition retards, whereas an exogenous source of lactate promotes, the reperfusion of ischemic wounds in mice. ln these models and in excisional wound models, we have characterized lactate release from poly-0,L-lactate-co-glycolate (PLGA), a polymer implanted subcutaneously, and we have demonstrated its pro-angiogenic activity and its ability to accelerate wound healing. Our data suggest that PLGA, which is FDA-approved for other applications, could be exploited to treat wounds and related pathologies characterized by a defective vascularization. Conversely, MCT1 inhibition may retard wound healing.ln the second part of this undergraduate thesis, we have studied the metabolic control of tumor metastasis. Using in vivo selection models and other models resulting from pharmacological and genetic manipulations, we have found that mitochondrial dysfunctions (overload or partial inhibition of the respiratory chain) associated to an increased production of superoxide promote tumor cell migration, metastatic take, and the metastatic process as a whole. Based on these findings, we showed that a treatment with MitoTEMPO, an antioxidant specifically targeting mitochondrial superoxide, prevents metastatic dissemination in vivo, including from a primary human breast cancer in SCID mice. These data reveal that the mitochondria of tumor cells regulate the metastatic process of tumors, which can be inhibited pharmacologically. Dans les tumeurs, la transition métabolique d'un phénotype oxydatif à un phénotype glycolytique est requise pour la survie des cellules tumorales hypoxiques et pour la prolifération cellulaire en général. Le lactate, produit final de la glycolyse, a été récemment identifié comme un agent favorisant la croissance tumorale. Il est utilisé par les cellules tumorales à la fois comme substrat énergétique dans une symbiose métabolique entre les cellules tumorales glycolytiques et oxydatives, et comme inducteur de l'angiogenèse . Ces activités nécessitent son import cellulaire facilité par le monocarboxylate transporter 1 (MCT1). De ce fait, les inhibiteurs de MCT1 constituent une nouvelle classe de médicaments anti-tumoraux potentiels. Toutefois, peu de choses sont connues concernant les rôles physiologiques du lactate et, par conséquent, à propos des effets secondaires qui pourraient résulter de l'inhibition de son transport.Les blessures partagent de nombreuses caractéristiques avec les tumeurs. Dans une première partie de ce mémoire, nous avons découvert que l'inhibition de MCT1 retarde, tandis qu'une source exogène de lactate accélère, la reperfusion de blessures ischémiques chez la souris. Dans ces modèles et dans des modèles de blessure excisionnelle , nous avons caractérisé la libération du lactate par le poly-0,L­ lactate-co-glycolate (PLGA), un polymère implanté en sous-cutané, et avons démontré son activité pro-angiogénique et son capacité à accélérer la guérison. Nos données suggèrent que le PLGA, qui est approuvé par la FDA pour d'autres applications, pourrait être exploité pour traiter les blessures et d'autres pathologies caractérisées par une vascularisation déficiente. Par contre, l'inhibition de MCT1 pourrait retarder la guérison des blessures .Dans une seconde partie de ce mémoire, nous avons étudié le contrôle métabolique du processus métastatique des tumeurs. En utilisant des modèles de sélection des cellules in vivo et d'autres résultant de manipulations pharmacologiques et génétiques, nous avons découvert que des dysfonctionnements (surcharge ou inhibition partielle de la chaîne respiratoire) de la mitochondrie associés à une production accrue de superoxyde favorisent la migration des cellules tumorales, la prise métastatique , et le processus métastatique dans son ensemble. Sur cette base, nous avons montré qu'un traitement au MitoTEMPO, un antioxydant ciblant spécifiquement le superoxyde mitochondrial, prévient la dissémination métastatique in vivo, y compris au départ de tumeurs humaines mammaires orthotopiques dans les souris SCID. Ces données révèlent que les mitochondries des cellules tumorales régulent le processus métastatique des tumeurs, ce qui peut être inhibé pharmacologiquemen

Neovascularization, Physiologic --- Angiogenesis Inducing Agents --- Neoplasms

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Angiogenesis inhibitors --- Neovascularization, pathologic --- Neovascularization, physiologic

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Neovascularization, Physiologic --- Plasminogen Activators --- Receptors, Cell Surface --- physiology --- metabolism

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Neovascularization --- Histology. --- Vascular Medicine. --- Neovascularization. --- Neovascularization, Physiologic. --- Neovascularization, Pathologic. --- Physiology