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Duchenne muscular dystrophy (DMD) is the most frequently inherited human myopathy affecting in 3500 boys. DMD stems from X-linked defects in the gene encoding for dystrophin, a key scaffold protein of the dystrophin-associated protein complex (DAPC). Disruption of the DAPC leads to high susceptibility to injury with repeated, eccentric contractions as well as inflammation/oxidative stress, resulting in significant damage and necrosis. Chronic damage and repair cycling lead to fibrosis and weakness. Although dystrophin mutation represents the primary cause of DMD, the secondary process involving persistent inflammation and subsequent impaired regeneration are likely to exacerbate disease progression. Adipnectin (ApN) is an adipokine exclusively secreted by adipocytes under normal conditions. This adipokine is also secreted by skeletal muscle under cellular stress. ApN exhibits insulin-sensiziting and anti-inflammatory properties as well as modulatory effects on oxidative stress. The aim of this work was to test the anti-inflammatory properties of ApN on a muscular disease showing severe inflammation, like DMD. To this end, we used the mdx mice, a model of DMD, and transgenic mice overexpressing ApN (Tg ApN). These mice were crossed to generate mdx Tg ApN mice. We tested the hypothesis that evolution of muscular dystrophy could be lessened by ApN. We searched for several markers of inflammation/oxidative stress, muscle differentiation and performed in vivo functional studies in these mice. Compared to WT, muscles of mdx mice showed acute inflammation and oxidative stress, macrophage and T lymphocytes infiltration and severe cellular damages. These mice’s exhibited significant muscle weakness and high susceptibility to fatigue as well. These abnormalities were markedly reduced in mdx Tg ApN mice. ApN seems to be therefore a powerful anti-inflammatory agent that can exhibit beneficial effects on the skeletal muscle. La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une myopathie atteignant un garçon sur 3500. La mutation caractéristique de cette maladie touche le gène codant pour la dystrophine. Cette protéine fait partie du « dystrophin-associated protein complex » présent dans le muscle, qui crée un lien entre la matrice extracellulaire et le cytosquelette. Bien que la mutation soit la cause primaire de la DMD, la réponse inflammatoire et le stress oxydatif accompagnant les altérations cellulaires retrouvées dans cette myopathie en exacerbent le développement. L'adiponectine (ApN) est une protéine sécrétée presque exclusivement par le tissu adipeux en conditions normales. Le muscle en est une de ses principales cibles. L'ApN y accélère le captage du glucose, l'oxydation des acides gras et y exercerait des propriétés anti ­ inflammatoires. Nous avons souhaité étudier la puissance des effets anti-inflammatoires de l'ApN dans un modèle d'inflammation musculaire sévère, la souris myopathe mdx qui est déficiente en dystrophine comme le patient atteint de DMD. Différents modèles de souris ont été utilisés : des souris mdx, des souris transgéniques surexprimant l'ApN de façon précoce et chronique (Tg ApN) et des souris issues du croisement de ces deux premiers modèles, les souris mdx transgéniques pour l'ApN (mdx Tg ApN). Nous y avons analysé dans le muscle différents marqueurs du stress oxydatif, de l'inflammation et de la myogenèse ainsi que la résistance à la fatigue, la force des muscles et les altérations cellulaires. Comparé à celui des souris témoins, le muscle des souris mdx présente une inflammation et un stress oxydatif accrus, un infiltrat de macrophages et de lymphocytes important, une altération de l'intégrité du sarcolemme et une résistance moindre à la fatigue. Ces anomalies sont significativement réduites chez les souris mdx Tg ApN. L'ApN se révèle donc être un puissant agent anti-inflammatoire qui exerce un effet bénéfique sur le muscle dystrophique.

Muscular Dystrophy, Duchenne --- Muscular Dystrophy, Duchenne --- Adiponectin

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Several myopathies are characterized by the presence of a chronic inflammation that aggravates the disease. Such inflammation arises from a major production of pro-inflammatory cytokines, in particular TNFα and IL-Iβ. Adiponectin (ApN) is a hormone abundantly secreted by adipocytes under standard conditions. It exerts pleiotropic effects including as an insulin sensitizer, fat burner and anti-inflammatory. It has been shown in the laboratory that ApN stimulates the expression of mir-711. This micro-RNA helps to reduce inflammation through the downregulation of genes coding for proteins involved in the activation of the pro-inflammatory transcription factor NF-kB. MIR-711 also downregulates the expression of genes coding for proteins located upstream of the NLRP3 inflammasome complex, which is essential to cleave and thereby activate IL-Iβ in a variety of cell types. However, the presence and the role of the NLRP complex in skeletal muscle have not been investigated until now. The aim of this work is to study the expression and regulation of the NLRP3 complex in the skeletal muscle as well as its role in muscle inflammation. First, we showed the presence of NLRP3 in the muscle fibers. Second, we showed that treatment which ApN or miR-711 reduced the LPS-induced expression of NLRP3 in C2C12 cells. Conversely, inhibition of miR-711 abrogated the anti-inflammatory action of ApN on NLRP3, suggesting that ApN inhibits NLRP3 through miR-711. All of these data were also confirmed in vivo. Moreover, we showed that, in mdx mice, the expression of NLRP3 is strongly increased compared to the control mice whereas the overexpression of the ApN reduced NLRP3 in mdx mice. Finally, we showed that mdx mice deficient for NLRP3 have improved physical performance as well as reduced inflammation, oxidative stress and decrease muscle damage when compared to regular mdx mice. In conclusion, these data highlights a deleterious inflammatory role of the NLRP3 inflammasome complex in the progression of DMD while specifying the underlying mechanisms of the anti-inflammatory action of ApN and miR-711 thus opening new therapeutic perspectives to control muscle inflammation. De nombreuses myopathies se caractérisent par la présence d'une inflammation chronique qui joue un rôle aggravant dans la maladie. Cette inflammation résulte d'une sécrétion importante de différentes cytokines pro-inflammatoires, notamment du TNFa et de l'IL-1. L'adiponectine (ApN) est une hormone abondamment sécrétée par les adipocytes en condition normale. Elle exerce des effets pléiotropes notamment en tant que sensibilisateur à l'insuline, brûleur de graisse et anti-inflammatoire. Il a été montré au laboratoire que l'ApN était capable d'inhiber l'inflammation au niveau du muscle squelettique et ainsi d'améliorer les performances physiques de souris mdx, un modèle murin de la myopathie de Duchenne. Par ailleurs, il a récemment été démontré que l'ApN stimule l'expression du miR-711. Ce microARN contribue à diminuer l'inflammation via la répression de gènes codant pour des protéines impliquées dans l’activation du facteur de transcription pro-inflammatoire NF-KB. Le miR-711 inhibe également l'expression de gènes codant pour des protéines situées en amont de l'activation du complexe NLRP3 inflammasome qui s'avère essentiel dans différents types cellulaires pour cliver et ainsi activer la forme précurseur d'IL-1. Or, la présence et le rôle du complexe NLRP3 dans le muscle squelettique n'ont jusqu'alors pas été investigués. L'objectif de ce travail est donc d'étudier l'expression de NLRP3 dans le muscle squelettique, d'étudier sa régulation ainsi que son rôle dans l'inflammation du muscle squelettique. Dans un premier temps, nous avons montré la présence de NLRP3 dans les fibres musculaires. Dans un deuxième temps, nous avons montré qu'un traitement à l'ApN ou au miR-711 réduit l'expression, induite par le LPS, de NLRP3 dans les cellules C2Cl 2. A l'inverse, l'inhibition du miR-711 réduit l'action anti-inflammatoire de l'ApN sur NLRP3 suggérant que l'ApN inhibe NLRP3 via le miR-711. Ces données ont ensuite été confirmées in vivo. De plus, nous avons montré chez les souris mdx que l'expression de NLRP3 est fortement augmentée par rapport aux souris contrôles tandis que la surexpression de l'ApN chez des souris mdx induit une diminution de NLRP3. Dans un troisième temps, nous avons montré que des souris mdx déficientes pour NLRP3 présentent des performances physiques améliorées ainsi qu'une inflammation, un stress oxydatif et des dommages musculaires diminués par rapport aux souris mdx. En conclusion, ces données permettent de mettre en évidence un rôle inflammatoire délétère du complexe NLRP3 inflammasome dans l'évolution de la myopathie de Duchenne tout en précisant les mécanismes sous-jacents des propriétés bénéfiques anti-inflammatoires de l 'ApN et du miR-711, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques pour contrôler l'inflammation musculaire.

Inflammasomes --- NLR Family, Pyrin Domain-Containing 3 Protein --- Mice --- Muscular Dystrophy, Duchenne

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Kinesitherapie --- Kinesitherapy --- Kinésithérapie --- Mechanotherapy --- Movement cure --- Mécanothérapie --- Spinal Muscular Atrophies of Childhood --- Muscular Atrophy, Spina --- Muscular Dystrophy, Duchenne --- Muscular Atrophy, Spinal --- Duchenne muscular dystrophy --- Spina bifida --- Spinal muscular atrophy --- Duchenne, Myopathie de --- Spina-bifida --- Atrophie musculaire progressive --- Spinal Muscular Atrophies of Childhood. --- Muscular Dystrophy, Duchenne. --- Muscular Atrophy, Spinal. --- Paralysis --- Treatment

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Muscle disease represents an important health threat to the general population. For thousands of years, a cure has been deemed extremely remote, if not impossible, for many relentless muscle diseases such as Duchenne muscular dystrophy. The cloning of muscle disease genes and the prospect of introducing the normal gene to diseased muscle by gene therapy finally bring the hope of a cure. Tremendous progress has been made chasing the muscle gene therapy dream over the past two decades. Valuable information is scattered in the literature. This book represents the first compilation specifically dedicated to issues related to muscle gene therapy. It offers a much needed, up-to-date overview and perspective on the current strategies and status of muscle gene therapy. It covers the cutting edge development of a variety of fascinating strategies such as exon-skipping, AAV gene therapy, RNAi and stem cell approaches. With contributions from prominent investigators in the field, it provides a framework to translate bench science to clinical practice in the upcoming years. This book is a must-have for anyone who is interested in muscle gene therapy including established investigators, clinicians, post-doctoral fellows, graduate students, funding agencies, patients and their families and friends.

Muscles -- Disease. --- Muscles -- Diseases -- Gene therapy -- Laboratory manuals. --- Muscles -- Diseases -- Gene therapy. --- Muscles --- Biological Therapy --- Muscular Dystrophies --- Genetic Engineering --- Investigative Techniques --- Biology --- Genetic Diseases, X-Linked --- Muscular Disorders, Atrophic --- Analytical, Diagnostic and Therapeutic Techniques and Equipment --- Genetic Diseases, Inborn --- Biological Science Disciplines --- Genetic Techniques --- Therapeutics --- Muscular Dystrophy, Duchenne --- Gene Therapy --- Methods --- Genetics --- Natural Science Disciplines --- Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities --- Muscular Diseases --- Diseases --- Disciplines and Occupations --- Musculoskeletal Diseases --- Neuromuscular Diseases --- Nervous System Diseases --- Medicine --- Health & Biological Sciences --- Pathology --- Musculoskeletal System Diseases --- Gene therapy --- Gene therapy. --- Diseases. --- Myopathy --- Therapy, Gene --- Medicine. --- Human genetics. --- Immunology. --- Virology. --- Developmental biology. --- Biomedicine. --- Human Genetics. --- Developmental Biology. --- Genetic engineering --- Medical virology. --- Medical microbiology --- Virology --- Virus diseases --- Immunobiology --- Life sciences --- Serology --- Development (Biology) --- Growth --- Ontogeny --- Heredity, Human --- Human biology --- Physical anthropology --- Microbiology