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Natalizumab (NTZ) is a humanized monoclonal antibody which is being used as a second-line treatment for news cases of relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS). This immunoglobulin targets the integrin α4β1 which can be found on the surface of all lymphocytes. Integrin α4β1 plays an important role in lymphocyte adhesion on vascular endothelium. In MS, lesions occur when activated T cells cross the BBB. This specific cell migration involves interaction between aforementioned adhesion molecules and vascular endothelial receptors. Those interactions are blocked by the NTZ resulting in a decrease of the inflammatory process. Thus, cerebral inflammatory activity in MS patients is significantly reduced. This thesis aims to evaluate the contribution of NTZ in treating RRMS patients. Two major Phase III studies were lead in order to evaluate its effectiveness: AFFIRM 2006 and SENTINEL 2006. With this treatment, annual rate of relapse has been reduced on average by 60%. Number of active lesions, enhanced with contrast on MRI, has been reduced by more than 90% (38,3 % more compared with contrast on MRI, has been reduced. Le natalizumab (NTZ) est un anticorps monoclonal humanisé proposé actuellement en seconde intention dans le traitement de la sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEPRR). L’antigène reconnu par le NTZ est l’intégrine α4β1.Elle se trouve à la surface de tous les lymphocytes où elle joue un rôle important dans leur adhésion à l’endothélium vasculaire. Dans la SEP, des lésions apparaissent lorsque les lymphocytes T activés traversent la BHE. Cette migration lymphocytaire implique l’interaction entre ces intégrines et les récepteurs endothéliaux vasculaires. Les interactions que le NTZ bloque sont donc à la base du processus inflammatoire. Ainsi, l’activité inflammatoire cérébrale du patient de SEP, diminue significativement. Ce mémoire vise à évaluer l’apport du NTZ dans le traitement de la SEPRR. Deux études de phase III majeures évaluent son efficacité : les études AFFIRM 2006 et SENTINEL 2006. Avec ce traitement, le taux de rechute annuel a été diminué en moyenne de 60% et le nombre de lésions prenant le contraste à l’IRM a été réduit de plus de 90% (soit 38,3% de plus que le groupe traité par placebo). Sur le plan de qualité de vie, après seulement trois perfusions de NTZ, 88% des malades ont rapporté un progrès quant à leurs possibilités d’effectuer des tâches quotidiennes et une diminution de l’impact de la SEP sur leurs fonctions cognitives et leur fatigue. En Europe, le statut de thérapeutique de seconde ligne du NTZ est basé sur le risque de leuco encéphalopathie multifocale progressive, une infection rare mais qui peut s’avérer fatale. Son incidence pourrait être réduite par une meilleure sélection des patients en début de traitement. Il devrait être suggéré que le NTZ devienne un traitement de première intention adéquat pour les patients nouvellement diagnostiqués avec une SEPRR fortement active et qui sont anti-virus JC négatifs.

natalizumab --- Multiple Sclerosis, Relapsing-Remitting

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La sclérose en plaques est une maladie inflammatoire chronique du SNC associée à une dérégulation du système immunitaire : c’est l’une des maladies neurologiques les plus fréquentes chez le jeune adulte. En 2014, une nouvelle molécule orale de première intention, indiquée dans la forme rémittente-récurrente de la sclérose en plaques a été mise sur le marché en Belgique, il s’agit du tériflunomide (Aubagio ®). Il agit principalement en inhibant la dihydro-orotate déshydrogénase, une enzyme mitochondriale clé, nécessaire à la synthèse de novo des pyrimidines. Ce médicament aura donc une action sur la réduction de la prolifération des lymphocytes T et B ce qui limitera les phénomènes inflammatoires responsables en partie de la sclérose en plaques. Les études cliniques du tériflunomide ont démontré une réduction du taux de rechute par an, de l’accumulation du handicap et des lésions actives inflammatoires chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente. Ces effets persistent à 9 ans. Chez les patients présentant un syndrome clinique isolé, le tériflunomide diminue le risque d’évolution vers une sclérose en plaques cliniquement définie. Cependant, cette efficacité semble similaire aux thérapies de première ligne déjà existantes. Quant à sa sécurité, il est contre-indiqué chez les femmes enceintes, celles qui n’utilisent pas de contraception et qui allaitent. Il présente un profil de tolérance acceptable, néanmoins de rares mais graves effets indésirables ont été mis en évidence à la fois dans les essais cliniques mais aussi suite à sa commercialisation par l’intermédiaire des données européennes de pharmacovigilance. La balance bénéfice /risque du tériflunomide n’est pas encore établie et nécessite donc une surveillance étroite des patients. Multiple sclerosis is a chronic inflammatory disease of the central nervous system associated with a dysregulation of the immune system. It is one of the most common neurological diseases in young adults. In 2014, a new oral first line molecule, teriflunomide (Aubagio ®), indicated in the relapsing-remitting form of multiple sclerosis was commercialized in Belgium. This drug acts primarily by inhibiting dihyfroorotate dehydrohenase, a key mitochondrial enzyme required for the novo synthesis of pyrimidines. This drug has an effect on reducing the proliferation of T and B cells, which limits the inflammatory process responsible in part of multiple sclerosis. Clinical trials showed a decrease in the annualized relapse rate, in the accumulation of disability and of active inflammatory lesions in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. These effects remain even after 9 years of treatment. In patients with a clinically isolated syndrome, teriflunomide reduces the risk of progression to clinically diagnose multiple sclerosis. However this efficiency seems similar to the existing first-line therapies. As safety, it is contraindicated for pregnant women, those who don’t use contraception and during breastfeeding. It has an acceptable tolerance profile, however rare but serious adverse events were highlighted both in clinical trials and after is commercialization (data collected from the European Pharmacovigilance database). This risk /benefit ration of theriflunomide is not yet established and requires close monitoring of the patients.

teriflunomide --- Multiple Sclerosis, Relapsing-Remitting --- Clinical Studies as Topic --- Pharmacovigilance