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The proteasome is a large multicatalytic protease complex which is responsible for the selective degradation of intracellular proteins and the production of peptides for antigen presentation by MHC class I molecules. Presentation on the cell surface of peptides derived from the spectrum of proteins expressed in the cell allows cytotoxic T lymphocytes to identify infected or tumor cells.
In Eukaryotes, the 20S core proteasome is made of four stacked rings. The outer two rings are each composed of seven distinct α subunits, and the central two rings of seven distinct β subunits, which surround a central chamber where proteolysis occurs. The proteolytic activity is exerted by three of the β subunits. The 20S core proteasome can associate with two regulatory complexes, the 19S cap and the PA28 cap. When mammalian cells are exposed to IFN-γ -, the three catalytic subunits or the standard proteasome, β1, β2 and β5, are replaced by their IFN-γ –inducible homologs, LMP2, MECL1 and LMP7, respectively. This new complex, called immunoproteasome, appears globally more efficient than the standard proteasome to generate peptides well suited for presentation by MHC class I molecules. For the first time however, a lack of processing by the immunoproteasome of two epitopes, RU1 34-42 and Melan-A26-35, has been shown by S. Morel et al. this study allows us to identify a third épitope that is not efficiently produced by the immunoproteasome: gp100 209-17.
We also developed an alternative method to the IFN-γ treatment, which has multiple intracellular effects, to induce immunoproteasome expression. We started the construction of an inducible vector containing simultaneously the LMP2, LMP7 and MECL1 cDNA. This vector should help the study of the processing by the immunoproteasome of a large number of antigenic epitopes.
a polymorphism involving one amino acid has been described in the LMP2 and LMP7 human subunits. To explain some contradictory results, we considered an influence of this polymorphism on the processing of Melan-A26-35 / HLA-A2. The results we obtained from this study and from another comparing the processing of RU1 34-42 by immunoproteasomes containing different LMP7 alleles, do not seem to support this hypothesis. Further work is in progress to confirm this point. An influence of the polymorphism of the immunoproteasome on its activity would have implications for tolerance and autoimmunity. Le protéasome est une complexe multicatalytique responsable de la dégradation sélective des protéines intracellulaires et de la production de peptides destines à être présentés par les molécules MHC de classe I. La présentation à la surface des cellules d’un éventail de peptides issus des protéines intracellulaires permet au système immunitaire d’identifier des cellules infectées ou tumorales grâce à la reconnaissance d’antigènes étrangers ou anormaux par les lymphocytes T cytolytiques.
Chez les Eucaryotes, le protéasome de base, appelé protéasome 20S, est constitué de quatre anneaux superposés. Les deux anneaux externes sont composés de sept sous-unités α différentes et les anneaux internes de sept sous-unités β différentes qui entourent une cavité où a lieu la protéolyse. L’activité protéolytique est exercée par trois des sous-unités β. Le protéasome 20S peut s’associer avec deux types de complexes qui modulent son activité, les régulateurs 19S et PA28. Lorsque les cellules mammifères sont exposées à l’IFN-γ, les trios sous-unités catalytiques du protéasome standard, β1, β2 et β5, sont remplacées par leurs homologues inductibles, LMP2, MECL1 et LMP7, respectivement. Ce nouveau complexe, appelé immunoprotéasome, semble globalement plus efficace que le protéasome standard pour produire des peptides adéquats pour se fixer aux molécules MHC de classe I. Pour la première fois, cependant, un défaut d’apprêtement par l’immunoprotéasome de deux peptides antigéniques, RUI34-42 et Melan-A26-35, a été démontré au laboratoire par S. Morel et al. Le travail réalisé dans le cadre de ce mémoire a mis en évidence un troisième épitope mal apprêté par l’immunoprotéasome : gp100 209-17. Ce défaut d’apprêtement pourrait avoir des conséquences pour l’immunothérapie du cancer et l’échappement tumoral à la réponse DTL.
Au cours de ce travail, nous avons également développé une méthode alternative au traitement à l’INF-γ, dont les effets intracellulaires sont multiplies, pour induire la formation d’immunoprotéasome dans les cellules. Nous avons entrepris la construction d’un vecteur inductible codant à la fois les sous-unités LMP2, LMP7 et MECL1. Ce vecteur devrait faciliter l’étude de l’apprêtement par l’immunoprotéasome d’un grand nombre d’autre épitopes antigéniques.
En ce qui concerne les sous-unités LMP2 et LMP7 de l’immunoprotéasome, un polymorphisme affectant un acide aminés a été décrit chez l’Homme. Afin d’expliquer certains résultats contradictoires, nous avons envisagé une influence de ce polymorphisme sur l’apprêtement de l’antigène Melan-A 26-35 / HLA-A2. Les résultats de cette étude, ainsi que ceux obtenus en comparent par la suite l’apprêtement de l’épitope RU1 34-42 par des immunoprotéasome contenant des allèles différents de LMP7, ne permettent pas de confirmer cette hypothèse, qui fera l’objet d’études ultérieures. Une influence du polymorphisme de l’immunoprotéasome sur son activité pourrait notamment avoir des implications au niveau des phénomènes de tolérances et d’autoimmunité.

Genes, MHC Class I

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Gene. --- Mhc. --- Pig. --- Yac.

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Epitopes --- Genes, MHC Class II --- Lymphocyte Activation --- genetics

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Leprosy --- HLA Antigens --- Genes, MHC Class II --- immunology --- genetics

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Histocompatibility. --- Immununology. --- Genes, MHC Class II. --- H-2 Antigens --- Histocompatibility Antigens Class II. --- Major Histocompatibility Complex. --- Determinante. --- MHC. --- genetics. --- immunology. --- Genes, mhc class ii. --- H-2 antigens --- Histocompatibility antigens class ii. --- Mhc. --- Major histocompatibility complex. --- Genetics. --- Immunology. --- Antigens, neoplasm --- Genes, immune response --- Genes, mhc class i --- Histocompatibility antigens class i --- Major histocompatibility complex --- T-lymphocytes