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Berg, Gerard van den --- Label

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Ischemic stroke and systemic embolism are consequences of non-vascular atrial fibrillation. Together with deep venous thrombosis and pulmonary embolism, these events can be life-threatening. Vitamin K antagonists have been the only oral anticoagulant available over the last 60 years. They are however not devoid of side effects, and resulting bleedings, especially the intracranial bleedings can be disabling for the users. The numerous drug and food interactions justify some precautions regarding their use? Recently, a new class of compounds named direct oral anticoagulants reached the market and appeared to be a potential alternative to treat or prevent patient’s thromboembolic risk. Within the framework of this master thesis, the risk-benefit balance between the 2 classes of drugs has been compared, mainly through an in depth analysis of phase 3 clinical studies. The role of the pharmacist in the daily management and in the delivery of quality information is an essential element for the proper management of patients treated with this class of drugs. This is even more important in case of first dispensation. Potential of drug interactions must also be well-Known and managed by the pharmacist? All of these points are discussed throughout this master thesis. Les accidents vasculaires cérébraux ischémiques et les embolies systémiques sont les conséquences d'une fibrillation auriculaire non-valvulaire. Ensemble avec les thromboses veineuses profondes et les embolies pulmonaires, ces évènements peuvent menacer le pronostic vital des patients. Les antagonistes de la vitamine K ont été les seuls anticoagulants oraux disponibles au cours des 60 dernières années. Ils ne sont toutefois pas dénués d'effets indésirables, les hémorragies qui peuvent en découler, telles les hémorragies intracrâniennes peuvent mettre en danger son utilisateur. Les nombreuses interactions médicamenteuses et alimentaires justifient certaines précautions quant à leur utilisation. Récemment, une nouvelle classe de composés, les anticoagulants directs oraux ont été mis sur le marché et semble constituer une bonne alternative dans le traitement ou la prévention des risques thromboemboliques. Dans le cadre de ce mémoire, la balance bénéfice/risque entre ses 2 classes de médicaments a été comparée principalement au travers d'une analyse en profondeur d'études cliniques de phase 3. La place du pharmacien dans la gestion quotidienne et dans la dispensation d'une information de qualité est un élément essentiel dans la bonne prise en charge des patients traités avec cette classe de médicament. Cela est encore plus important lors d'une première délivrance. Les interactions médicamenteuses potentielles doivent également être bien connues et maitrisées par le pharmacien. Ces différents points seront discutés tout au long de ce mémoire.

Anticoagulants --- Pharmacists --- Administration, Oral --- Off-Label Use

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Adhesive labels --- Label industry --- Law and legislation

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Children are not small adults. They are a group of patients which doesn’t react to medicines like their parents. We notice important pharmacokinetics and pharmacodynamiks differences between adults and children. This is the fact of an enzymatic immaturity of newborns and young children. The oral absorption is not so fast. Also the intramuscular absorption is not so fast because of the small muscular masse of a baby. But the transdermic route is faster because children don’t have a large stratum corneum. The distribution changes with the plasmatic proteins, water and fat constitution. The elimination is also different with a zero order kinetic.
Many forms of medicines could be delivered to children but less of them have a real pediatric indication. The oral route is the most used. Certainly for easier administration. Most of the medicines are pills of caps but there aren’t enough liquid routes with the exact concentration. In such oral preparations we have to look at the pharmacokinetic and pharmacodynamik characteristics and the special nutrition of newborns. The other routes to give medicines to children are not so much used because of the difficulties. The intramuscular and intravenous routes are too dangerous to be used to newborns or young children and could cause some risks of wounds. Children who are ill can’t drink too much so it’s difficult to use a medicine direct through the blood.
Because there aren’t pediatric medicines, pediatricians have to report to their experiences or to use “off-label” medicines, most of all on the hospitals. Those medicines have an authorization to be on the market but they are used in other terms than in their licenses. Most of the time they are used for another type of child or with another (dosage).
To cure to this problem, hospitals prepared special preparations called (extemporaneous) preparations. We make those preparations with opened caps and smashed pills putted in water. The biggest problems with those preparations are stability, palatability and pharmacokinetic. The preparations have to deliver the exact and correct dose. To do this we need special implements to measure out the product and also good indications over posology.
Medicines are most of the time developed only for adults. This is a very big problem. Even for the old medicines there aren’t any clinical trials for children and most of all for young children or babies. The authorities only accept a delivery for children if the test has been done on children. And it’s very difficult to recruit children for clinical trials because the parents don’t agree. We actually try to convince industries to make clinical trials on children.
The first big step in the amelioration of the conditions of clinical trial is the Helsinki declaration. And the authorities of some countries have already made some legal groups : EMEA in Europe and FDA in the United States. The EMEA has a pediatric committee. The PDCO has to give his opinion about medicines plans and about their conformity with the regalement (CE) 1901/2006. This also has to make a list of the needs in pediatric medicines.
All the efforts and new things are not enough. We need a clear definition of the roles and the interests of different actors in the development of pediatric routes Loin d’être des « adultes miniatures », les enfants constituent un groupe de patients particulièrement fragiles, qui réagissent différemment aux médicaments.
On constate des différences pharmacocinétiques et pharmacodynamiques importantes entre les adultes et les enfants. Ce sont surtout les facteurs de résorption et le métabolisme qui varient. Ceci est du à une immaturité enzymatique chez les nouveau-nés et les jeunes enfants. De par ce fait, la résorption orale est plus lente chez les enfants. C’est aussi le cas de la voie intramusculaire, influencée par la faible masse musculaire des nouveau-nés. Par contre, la résorption transcutanée se fait plus rapidement car les enfants ont une couche cornée beaucoup plus fine. La distribution quant à elle est influencée par le volume de distribution qui varie en fonction de la concentration en protéines plasmatiques, en eau et en graisse.
L’élimination aussi est différente et s’effectue selon une cinétique d’ordre zéro.
De nombreuses formes pharmaceutiques peuvent être administrées aux enfants mais peu d’entre elles possèdent une réelle indication pédiatrique. La forme la plus souvent prescrite est la forme orale, sans doute pour une question de facilité d’administration. La plupart des médicaments sont disponibles en comprimés ou en gélules par contre les formulations orales liquides aux concentrations adéquates font vraiment défaut. Lors de la préparation de formes orales, il faut tenir compte des caractéristiques pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et de l’alimentation particulière des jeunes enfants. Les autres voies d’administrations ne sont pas autant sollicitées en raison de leurs désagréments plus fréquents. Les voies intramusculaire, intraveineuse sont trop invasives pour être utilisées à répétition chez les prématurés et jeunes enfants. De plus elles entrainent des risques de blessure (phlébites…). Les enfants malades sont souvent soumis à un régime restreint en fluides. Les volumes injectés sont repris dans l’apport moyen quotidien mais ne font pas partie des apports nutritifs. Il est donc important de les réduire.
Puisqu’il n’existe pas de médicaments avec une indication pédiatrique pour de nombreuses pathologies, les pédiatres sont obligés de se fier à leur expérience ou d’avoirs recours à la prescription de médicaments dits « off-label », surtout en milieu hospitalier. Ces médicaments possèdent une autorisation de mise sur le marché mais ils sont prescrits en dehors des termes de leur licence. Le plus souvent ils sont prescrits à un autre dosage ou pour une tranche d’âge différente de celle étudiée lors des essais cliniques.
Pour remédier à ce manque de formulations et donner suite aux prescriptions des pédiatres de médicaments « off-label », les hôpitaux réalisent ce qu’on appelle des préparations extemporanées. Cela consiste le plus souvent à écraser des comprimés, ouvrir des gélules et à disperser le produit dans un véhicule liquide ou à réaliser une suspension si la substance active est insoluble dans l’eau. Les principaux problèmes auxquels seront confrontés les pharmaciens sont la stabilité, la palatabilité et encore une fois la pharmacocinétique et donc la tolérance à certains excipients. Ces préparations doivent permettre de délivrer la dose exacte et correcte. Cette impérative demande l’implication du fabricant, la mise à disposition de systèmes doseurs pratiques et une indication claire de la posologie évitant toute confusion possible.
Le fait que les nouveaux médicaments soient souvent développés seulement ou au départ exclusivement pour les adultes est un problème récurrent dans le monde entier. Même pour les médicaments commercialisés de longue date, on déplore la plupart du temps l’absence d’études cliniques sur l’efficacité et la sécurité chez les jeunes patients, en particulier chez les nourrissons et les enfants en bas âge. Les autorités ne reconnaissent l’administration aux enfants qu’à condition que des études cliniques aient été conduites dans ce groupe d’âge. Or il est assez difficile de recruter des enfants pour faire des études cliniques. Les parents sont très souvent réticents. Se pose aussi le problème de l’obtention du consentement éclairé. Il n’est donc pas étonnant de constater un manque de formulations pédiatriques. La tendance actuelle est de pousser les industries à réaliser des essais cliniques pour combler ce manque. La première véritable avancée dans l’amélioration des conditions des essais cliniques en pédiatrie fut la déclaration d’Helsinski. De plus, les autorités de différents pays ont déjà pris les choses en main en mettant au point des initiatives légales concernant les essais cliniques pédiatriques: l’EMEA en Europe et la FDA aux Etats-Unis. L’EMEA possède un comité pédiatrique, le PDCO dont la principale activité est d’évaluer le contenu des plans d'investigation pédiatrique et d'émettre des avis en fonction de leur conformité avec le règlement (CE) 1901/2006. Cela comprend l'évaluation des demandes de dispense totale ou partielle et l'évaluation des demandes de reports. Elle met également régulièrement à jour une liste des besoins en médicaments pédiatriques.
Malgré tous ces efforts et toutes ces nouveautés, seule une définition claire des rôles et intérêts des acteurs et leur convergence pourra contribuer à un progrès véritable dans la mise à disposition de nouvelles thérapeutiques destinées à la prise en charge des enfants malades

Pharmaceutical Preparations --- Child --- Off-Label Use --- Drug Administration Routes

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"Drug Repurposing in Cancer Therapy: Approaches and Applications provides comprehensive and updated information from experts in basic science research and clinical practice on how existing drugs can be repurposed for cancer treatment. The book summarizes successful stories that may assist researchers in the field to better design their studies for new repurposing projects. Sections discuss specific topics such as in silico prediction and high throughput screening of repurposed drugs, drug repurposing for overcoming chemoresistance and eradicating cancer stem cells, and clinical investigation on combination of repurposed drug and anticancer therapy"--Publisher's description.

Cancer --- Off-label drug use. --- Drug Repositioning --- Neoplasms --- Off-Label Use --- Chemotherapy. --- methods --- drug therapyd0http://id.nlm.nih.gov/mesh/D009369Q000188. --- Off-Label Use. --- methods. --- drug therapy. --- Antineoplastic agents --- Treatment --- Extra-label drug use --- Off-label prescribing --- Drug utilization --- Drugs --- Prescribing --- Dose-Sparing Drug Use --- Fractional Dose Drug Use --- Off-Label Prescribing --- Reduced-Dose Drug Use --- Unlabeled Indication --- Dose Sparing Drug Use --- Dose-Sparing Drug Uses --- Indication, Unlabeled --- Off Label Prescribing --- Off Label Use --- Off-Label Prescribings --- Off-Label Uses --- Prescribing, Off-Label --- Reduced Dose Drug Use --- Reduced-Dose Drug Uses --- Unlabeled Indications --- Drug Labeling