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IFNs form a family of multifunctional cytokines notably involved in antiviral defence, cell growth control, apoptosis and modulation of the adaptive immune response. Type –I IFNs, like IFN-α, IFN-β, IFN-ω, and limitin, are produced in response to viral infection. They activate a signal transduction cascade leading to the transcriptional activation of many genes. Most murine IFNs turned out to be N-glycosylated . However, little is known on the influence of N-linked sugars on the activity of these cytokines.
This work aimed to characterize the glycosylation sites of selected murine type-I IFNs and to evaluate the influence of IFN glycosylation on their antiviral and antiproliferative activities. Three IFNs were analyzed: IFN-β which possesses 3 potential N-glycosylation sites, IFN-α13 which possesses 2 potential N-glycosylation sites, and IFN-α6T which is not glycosylated.
We used site-directed mutagenesis to eliminate or to introduce N-glycosylation sites in these molecules. Mutants were then compared to the parental forms to check their glycosylation status and to compare their activities in vitro.
Our data show that the three N-glycosylation sites predicted by the sequence of IFN-β and the two sites predicted by the sequence of IFN-α13 and IFN-α6T, the presence or the absence of sugars had only little influence on their activity in vitro Les IFNs sont une famille de cytokines multifonctionnelles impliquées dans la défense antivirale, dans le contrôle de l’apoptose, dans le contrôle de la croissance cellulaire et dans la modulation de la réponse immunitaire. Les IFNs de type I, comme les IFNs-α, β, ω et la limitine, sont produits en réponse à l’infection virale. Ils exercent leurs actions via des cascades de transduction du signal qui mènent à l’induction de la transcription de nombreux gènes. La plupart des IFNs murins sont N-glycosylés. Cependant, nous ne savons que peu de choses sur l’implication des glycosylations sur l’activité de ces cytokines.
Le but de ce travail était de caractériser les sites N-glycosylation de deux sous-types d’IFNs murins et d’étudier l’influence de cette glycosylation sur l’activité antivirale et antiproliférative de ces IFNs. Les 2 IFNs choisis sont : l’IFN-β dont la séquence comporte 3 sites potentiels de N-glycosylation et l’IFN-α13 dont la séquence en comporte 2. L’IFN-α6T qui ne possède pas de site de N-glycosylation a été étudié comme témoin.
Afin d’identifier les sites réellement glycosylés, nous avons, par mutagénèse dirigée, ajouté ou supprimé 1 ou plusieurs sites de glycosylation à ces IFNs. Nous avons ensuite analysé les mutants produits pour déterminer dans quelle mesure la glycosylation des IFNs influençait leur activité biologique, antivirale ou antiproliférative.
Les résultats obtenus nous montrent que les 3 sites putatifs de l’IFN-β et que les 2 sites putatifs de l’IFN-α13 sont effectivement occupés par des sucres, mais à des degrés divers. L’observation des activités antivirale et antiproliférative nous montre que, pour l’IFN-α13 et l’IFN-α6T, l’ajout ou la suppression de sites de glycosylation n’aurait que peu de conséquences sur leur activité biologique in vitro

Glycosylation --- Interferon-beta --- Interferon-alpha

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La première partie de notre mémoire est consacrée à une revue succincte de la littéraire sur la thyroïde, sur le développement des goitres hyperplasique, colloïde et nodulaire et sur la genèse de la thyroïdite autoimmunitaire, en insistant sur le rôle de l’IFNα. En effet, nous avons voulu étudier ses effets sur la genèse de la thyroïdite initiée par une forte dose d’iode chez des souris goitreuses, étant donné qu’en clinique humaine, il est connu pour induire des troubles immunitaires.
la deuxième partie de notre mémoire reprend nos travaux personnels. Nous y décrivons les matériels et méthodes et nos résultats que nous discutons.
les conclusions les plus importantes sont les suivantes :
1. L’Administration d’une forte dose d’iode (10 µg/jour) à des souris BALB/C contrôles induit une goitre colloïde ave une chute du taux plasmatique de T4.
2. La goitre hyperplasique en carence iodée régresse totalement après un traitement avec une dose modérée d’iode (1 µg/jour).
3. L’administration d’une forte dose d’iode (10 µg/jour) à des souris BALB :C et NOD goitreuses induit en 4 jours une nécrose et une réaction immunitaire avec infiltration de cellules présentatrices d’antigènes Ia+, de lymphocytes T et B. Chez les souris BALB/c, cette réaction immunitaire régresse et après 96 jours le goitre hyperplasique se transforme en goitre colloïde. Par contre, chez les souris NOD, se développe une thyroïdite d’Hashimoto.
4. L’IFNα induit à long terme chez des souris BALB/C contrôles une chute de T4 plasmatique, ce qui est à mettre en relation avec des observations cliniques montrant que l’IFNα provoque une hypothyroïdie.
5. L’IFNα réduit la réaction immunitaire induite par la forte dose d’iode chez les souris BALB/C et NOD goitreuse. Le mécanisme est encore inconnu mais un effet curatif de l’IFNα a aussi été démontré dans des cas d’inflammation du tube digestif et d’hépatite chronique C.
6. L’IFNα n’empêche pas le développement de la thyroïdite après 96 jours de traitement avec une forte dose d’iode chez des souris NOD goitreuse. Toutefois, cela pourrait s’expliquer par le fait que nous n’avons administré l’IFNα que pendant 4 jours

Thyroid Gland --- Thyroiditis, Autoimmune --- Interferon-alpha Mice --- Medical Laboratory Science

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Hepatitis C --- Hepatitis C --- Hepatitis C virus --- Hepatitis C --- Hepatitis C --- Hepatitis C --- Hepacivirus. --- Interferon-alpha --- Treatment --- diagnosis. --- drug therapy. --- epidemiology. --- therapeutic use.