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Immunity. --- Immune tolerance --- Immune tolerance

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IMMUNE TOLERANCE --- MICE, TRANSGENIC --- IMMUNE TOLERANCE --- MICE, TRANSGENIC

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Immune Rebalancing: The Future of Immunosuppression summarizes the most promising perspectives of immunopharmacology, in particular in the area of immunosuppression by considering molecular pathways, personalized medicine, microbiome and nanomedicine. Modulation of immune responses for therapeutic purposes is a particularly relevant area, given the central role of anomalous immunity in diseases. These diseases vary from the most typically immune-related syndromes (autoimmune diseases, allergy and asthma, immunodeficiencies) to those in which altered immunity and inflammation define the pathological outcomes (chronic infections, tumours, chronic inflammatory and degenerative diseases, metabolic disorders, etc. Visits immunosuppression from a modern point of view of signalling mechanisms at the light of the current knowledge of signalling mechanisms and regulatory networks allows the reader to formulate new ideas and concepts on how to use immunosuppression the therapeutic purposesEncourages researchers to engage into exploring the field of pharmacological modulation of immune responses in depth, and with the new knowledge and tools available, designs more effective therapeutic strategies to autoimmune and inflammatory diseases, cancer, degenerative diseases and infectionsExamines the link between molecular pathways associated to immune-suppression and the new immunopharmacology approachesProvides information on the new strategies for drug development in this fieldConsiders the role of microbes in the development of the mammalian immune system and immune responses, which will widen the reader's strategy for addressing therapeutic immune modulations.

Immunology. --- Immunosuppression Therapy --- Immune Tolerance.

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Body: Long-term immunosuppressive therapy (IS) is required for most pediatric liver transplant (LT) recipients. As defined by Calne, prope (almost) tolerance may constitute an optimal condition combining grafi acceptance with very low IS load and minimal IS-related toxicity. It’s interesting to try to understand what promotes the prope tolerance status. Methods: We reviewed 171 pediatric (median age at LT: 3.6 years; range : 0.17-16.6years) long-term survivors after LT, transplanted between 04/1999 and 06/2007 under tacrolimus-based regimens (deceased donors n=97. 57 %; living donors : n=74. 43 %), with a median follow-up post-LT of 5.0 years (range : 0.9-9.5 years). Their current status regarding IS therapy was analysed and correlated with the initial IS immunoprophylaxis. Prope tolerance was defined as tacrolimus monotherapy, with mean trough blood levels <4ng/ml during the preceding year of follow-up, combined with normal liver function tests. Results: The 66 children transplanted before 04/2001 received a standard tacrolimus-steroids regimen. Beyond 04/2001, the subsequent 105 patients received steroid-free tacrolimus-basiliximab or -daclizumab immunoprophylaxis. In the latter group, 43 (41 %) never experienced any acute rejection episode and, consequently, never received steroids. In the long term, a total of 79 recipients (47 %) developed prope tolerance (n=73) or IS-free operational tolerance (n=6), 27 of them belonging to the 43 steroid-free patients (63 %). In contrast, only 52/128 (41 %) children treated with steroids subsequently developed prope/operational tolerance. Correlation between initial immunoprophylaxis and current IS therapy showed that prope/operational tolerance was significantly associated with steroid avoidance during the whole transplant follow-up (p=O.Ol2). Conclusion: Steroid-free tacrolimus-based IS seems to promote long term graft acceptance under minimal/no IS. If confirmed, these results constitute the first evidence that minimization of IS, including steroid avoidance, might be tolerogenic in the long term after pediatric LT Introduction: Le traitement immunosuppresseur (IS) à long terme est requis pour la majorité des enfants ayant subi une transplantation hépatique (TH). Comme défini par Came, la prope (ou “quasi”) tolérance constitue un statut où l’acceptation du greffon est optimale sous une immunosuppression minimale et avec une faible toxicité due aux IS. Il est intéressant d’essayer de comprendre ce qui favorise l’évolution vers ce statut de prope tolérance. Patients et Méthodes: La population étudiée est composée de 171 patients (âge médian à la TH: 3.60 ans, range: 0.17-16.60 ans) transplantés entre 04/1999 et 06/2007, sous une immunoprophylaxie basée sur le tacrolimus (donneurs cadavériques n=97, 57%; donneurs vivants : n74, 43%), et dont le follow-up médian post-TH est de 5.00 ans (range: 0.90-9.50 ans). Leurs traitements IS actuels ont été, analysés et comparés aux traitements IS post-greffe immédiat. La prope tolérance est définie comme une monothérapie basée sur le tacrolimus avec un taux sanguin moyen, durant la dernière année de follow-up, inférieur ou égal à 4ng/ml, cet état étant combiné à des tests hépatiques de maximum 2 fois la normale. Résultats: Les 66 enfants transplantés avant 04/2001 ont reçu une immunoprophylaxie standard comprenant du tacrolimus et des corticoïdes. Après 04/2001, les 105 patients restants ont reçu un traitement IS combinant tacrolimus et un anticorps monoclonal anti-IL-2R (basiliximab ou daclizimab), sans corticoïdes. À long terme, 79 receveurs (47%) ont développé un état de prope tolérance (n=73) ou de tolérance opérationnelle çad. sans IS (n=6). Dans le groupe des enfants n’ayant pas eu de corticoïdes dans leur immunoprophylaxie de départ, 43 n’ont jamais présenté d’épisode de rejet aigu et donc, par conséquent, n’ont jamais reçu de corticoïdes. Parmi ces enfants, 63% ont développé un état de prope tolérance ou de tolérance opérationnelle. Par contre, seulement 41% des enfants ayant reçu à un moment de leur évolution des corticoïdes on développé un état de tolérance. La corrélation entre l’immunoprophylaxie initiale et le traitement IS courant montre que le statut de tolérance est significativement associé à un traitement IS sans corticoïdes, et ce durant la totalité du follow-up post-TH (p=0.012). Conclusion: Une IS basée sur le tacrolimus sans corticoïdes semble promouvoir l’acceptation à long terme du greffon sous une IS minimale, voire sans IS. S’ils se confirment, ces résultats constituent la première évidence qu’une minimisation de l’IS, sans corticoïde, permettrait d’atteindre un état de tolérance du greffon à long terme en TH pédiatrique.

Liver Transplantation --- Immune Tolerance --- Infant --- Child --- Tacrolimus

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La toxine du choléra (CT) est un puissant immunogène du système immunitaire associé aux muqueuses (GALT). En effet, contrairement à bon nombre d’antigènes (AG) non réplicatifs, CT administrée per os déclenche une forte réponse en IgA sécrétoires (IgAs) anti-CT en plus d’une réponse en IGG anti-CT.
Nous avons étudié l’influence de CT sur la tolérance orale induite par l’ovalbumine (OVA). Des souris BALB/c sont immunisées per os avec une solution contenant 25 mg d’OVA et 10 μg de CT non couplées (groupe OVA + CT). Elles sont réimmunisées deux semaines plus tard, par voie parentérale, avec une solution contenant 100 μg d’OVA en présence d’adjuvant complet de FREUND (CFA). Ensuite, les sérums sont collectés quatre fois à une semaine d’intervalle et testés par ELISA pour leur titre en Ac de classe IgG, IgM et IgA. En plus des principales classes d’immunoglobulines (Ig), les titres en anticorps (Ac) de sous-classe IgG1, iGG2a et IgG2b sont évalués pour les sérums obtenus à la dernière saignée. Les résultats montrent que CT rompt la tolérance orale induite par l’ingestion per os d’une dose unique de 25 mg d’OVA. En effet, la réponse systématique en IgG anti-OVA est augmentée d’environ 2,5f fois pour le groupe OVA + CT. Les Ac igG anti-OVA produits sous l’influence de CT principalement de la sous-classe IgG1. CT semble diminuer la réponse en IgG2a. ces données obtenues in vivo sont en accord avec les travaux réalisés in vitro qui démontrent une action inhibitrice de CT sur les lymphocytes T-helper-1 (TH1) mai non sur les Th2. CTB, la sous-unité de fixation de la toxine cholérique, n’exerce pas d’effet immunoadjuvant vis-à-vis de l’OVA et ne rompt pas la tolérance orale.
les mécanismes précis de l’action cellulaire de CT ne sont pas clairement connus. S’il est certain que CT provoque une altération du système de régulation du GALR, il semblerait que l’action immunoadjuvante de CT soit aussi associée à une augmentation de la perméabilité intestinale. Nous avons étudié ce dernier paramètre pour l’OVA. Des souris BALB/c reçoivent une dose orale de 40 mg d’OVA (groupe OVA) seule ou en association avec 10 μg de CT (groupe OVA + CT) ou 10 μg de CTB (groupe OVA +CTB). La cinétique de la réabsorption intestinale d’OVA est quantifiée, pour chaque groupe, par le dosage par ELISA de l’OVA présente dans les sérums prélevés à différents temps après l’ingestion. Les souris du groupe OVA + CT ont une concentration d’OVA réabsorbée 3 à 8 fois supérieure à celle des autres groupes. L’immunisation orale préalable contre CT (3 ingestions orales de 10 μg de CT à une semaine d’intervalle) des souris du groupe OVA + CT supprime cette augmentation de la perméabilité à l’OVA induite par CT.

Cholera Toxin --- Vaccination --- Ovalbumin --- Immune Tolerance --- Medical Laboratory Science