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Le GLP-1 (7-36) amide est une honnone produite par les cellules L entéro-endocrines. Ce peptide possède des propriétés insulino-sécrétagogue et satiétogène intéressantes pour la prévention et le traitement de pathologies métaboliques telles que le diabète de type 2 et l 'obésité. Cependant, sa courte demi-vie et son mode d'administration invasif limitent l 'utilisation du GLP-1 (7-36) amide et de ses analogues. Une substitution intéressante à ce traitement est !'utilisation de nutriments élevant les taux de GLP-1 (7-36) amide circulants via une augmentation de sa production et/ou une réduction de sa dégradation. Les fructanes, fibres alimentaires non digestibles et fennentescibles, sont capables de moduler positivement les désordres du métabolisme glucidique et lipidique ainsi que la prise alimentaire, comme en attestent les études menées au sein du laboratoire. Deux études ont démontré que l'ingestion de fructanes à courte chaîne (oligofructose) induit une augmentation des taux d'ARNm du préproglucagon intestinal, de I'ARNm de la prohonnone convertase intestinale (intervenant dans la synthèse du GLP-1 (7-36) amide), du peptide GLP-1 (7-36) amide intestinal et sérique, ainsi qu'une diminution de l'activité de la dipeptidyl peptidase IV plasmatique responsable de la dégradation de ce peptide, lorsque ces fructanes sont ajoutés dans une diète standard (étude 1) ou riche en lipides (étude 2).L'objectif de ce mémoire s'inscrit dans ce contexte en analysant l'influence de l'administration orale de ces fructanes sur le nombre de cellules L intestinales productrices de GLP-1 (7-36) amide, via une semi-quantification de ces cellules après détection immunohistochimique. L'hypothèse avancée est que l'ingestion d'oligofructose augmente la quantité de ces cellules dans l'intestin et que cet accroissement est responsable de l'augmentation de la production de GLP-1 (7-36) amide observée dans les études précédentes. Des coupes histologiques ont été préparées à partir des échantillons d'intestin prélevés lors du sacrifice des rats des deux études précitées. Ces coupes ont été traitées selon une technique imrnunohistochimique de coloration des cellules contenant du GLP-1 (7-36) amide. Ensuite, le rapport entre le nombre de cellules marquées, productrices de GLP-1 (7-36) amide, présentes dans la muqueuse et la surface de la muqueuse a été déterminé pour chaque coupe. Nous avons réussi à démontrer que, dans la première étude, l'accroissement de la production de GLP-1 (7-36) amide observée principalement dans le colon ascendant suite à l'ingestion d'oligofructose est bien le résultat d'une augmentation du nombre de cellules L productrices de ce peptide, dans ce même segment intestinal. La comparaison des résultats des deux études montre que les lipides sont également capables d'augmenter la quantité de ces cellules tout au long de l'intestin, mais principalement au niveau du caecum. Ce phénomène serait un mécanisme de protection mis en place pour aider à faire face aux conséquences physio-pathologiques néfastes de l'ingestion d'un excès de lipides. Enfin, la seconde étude révèle que l 'oligofructose empêche cette augmentation du nombre de cellules productrices de GLP-1 (7-36) amide, au niveau caecal, induite par l'ingestion d'une diète hyperlipidique sans doute via une diminution de la quantité de lipides ingérés suite à l'effet satiétogène de ce fructane. L'utilisation de l'oligofructose en tant qu'adjuvant nutritionnel au traitement médicamenteux du diabète de type 2 et de l'obésité serait une perspective intéressante de ce travail, à condition, bien sûr, que la modulation de la production du GLP-1 (7-36) amide par ce nutriment soit confinnée chez l'homme. The Glucagon-Like Peptide-1 (7-36) amide is a hormone produced by the enteroendocrine L cells.This peptide promotes insulin secretion and exhibit satietogenic properties, which could be interesting in the prevention and the treatment of metabolic pathologies such as type 2 diabetes and obesity. However, its short half-life and the fact it must be injected intravenously limits the use of GLP-1 (7-36) amide as such. An interesting alternative of this treatment could be the use of nutrients rising the rate of circulating GLP-1 (7-36) amide via an increase of its production and/or a decrease of its degradation. Fructans are non-digestible but fermentable dietary fibers, which are able to positively modulate glucose and lipid metabolism, and food intake in animals, as recently shown in our laboratory. Two studies showed that the addition of short chain fructans (oligofructose) to a standard (first study) or high fat diet (second study) increases the level of intestinal preproglucagon ARNm, intestinal and serum (GLP-1 (7-36) amide, intestinal prohormone convertase ARNm involved in the syntheses of GLP-1 (7-36) amide, and decreases the plasma dipeptidyl peptidase IV activity responsible for the degradation of this peptide. The purpose of this work is to analyses the influence of oral administration of fructans on the number of intestinal L cells producing GLP-1 (7-36) amide, through a semi- quantification of these cells. The hypothesis is that ingestion of oligofructose increases the number of these cells in key parts of the intestine and that this rise is responsible for the increase of the production of GLP-1 (7-36) amide previously observed. Histological sections were prepared from intestinal tissue samples removed from rats treated as previously described (standard or high fat diet used during the two previously cited studies. These sections were treated according to an immunohistochemically technique based on the staining of cells containing GLP-1 (7-36) amide. Next, the ratio between the number of stained cells, producing GLP-1 (7-36) amide, present in the mucous membrane, and the area of this mucous membrane was determined for each section. We succeeded to demonstrate, in the first study, that the rise of the GLP-1 (7-36) amide production, observed mainly in the proximal colon, due to the ingestion of oligofructose, is the result of an increased number of GLP-1 (7-36) amide producing L cells, in this specific intestinal segment. The comparison of the results of the two studies shows that the lipids are also able to rise the amount of the cells, but mainly in the caecum. This phenomenon could be a protective way to face harmful physico-pathological consequences of the ingestion of an excess of lipids. Finally, the second study reveals that oligofructose lowers this increase of GLP-1 (7-36) amide producing cell number induced in the caecum by the ingestion of a high fat diet, probably via a decrease of the amount of lipids ingested following the anorexigenic effect of oligofructose. The use of oligofructose as a nutritional adjuvant for the treatment of type 2 diabetes and obesity could be an interesting perspective of this work, if, of course, the modulation of the GLP-1 (7-36) amide production by this nutrient can be confirmed in human studies.

Fructans --- Glucagon-Like Peptide 1 --- Enteroendocrine Cells

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Fructans are soluble fibres, considered as functional food components, which are highly fermented in the caeco-colon. According to previous studies in the PMT laboratory, oligofructose (OFS), a fructan derived from chicory root insulin, positively modifies disorders in lipid metabolism caused by nutritional factors. It was also shown that it up regulates the synthesis of GLP-1 in the colon and, as a consequence, increases its serum level. GLP-1 is an incretin peptide which plays the role of a hormonal relay in the intestine. It also plays a role in the regulation of food intake and could, therefore, be used to regulate obesity and related metabolic disorders. However, the half-life of GLP-1 in the plasma is short because it is rapidly degraded by a serum enzyme: dipeptidyl peptidase IV (DPP IV). We have tested the following hypothesis: dietary fructans could modulate the activity of DPP IV , which would contribute to the favorable metabolic effects of such dietary fibers.
Male Wistar rats were pre-treated with a standard diet or OFS-enriched (10%) standard diet for 35 days followed by 15 days of high fat diet enriched or not with OFS (10%). On day 50, rats were-food deprived 8 hours and anaesthetized for blood, and intestinal tissue sampling for further analysis.
The addition of OFS in the diet protects against high fat diet modulation of energy intake, body weight gain, fat mass development and serum triglycerides accumulation. OFS fermentation leads to an increase in proglucagon/GLP-1 synthesis in the proximal colon with consequences on the portal concentration of GLP-1 (increase). This effect is accompanied by a decrease of the DPP IV activity in the blood but not in the intestines and the liver. After a 24 h-fasting period, the activity of DPP IV in the blood is increased, a phenomenon which could contribute, in this condition, to a decrease plasma GLP-1.
As a conclusion, in rats exposed to high fate diets, OFS is thus able to modulate endogenous production of gut peptides involved in appetite and body weight regulation. This effect could be dependent on reduction of the DPP IV activity in the blood. If this mechanism is confirmed in humans, the use of fructans as nutritional adjuvants for medical therapy for 2 diabetes and associated metabolic could be interesting for future studies Les fructanes sont des fibres solubles fermentescibles de plus en plus utilises en tant que constituants d’aliments fonctionnels. D’après des études réalisées précédemment au laboratoire PMNT, l’oligofructose (OFS) est capable de modifier positivement les désordres du métabolisme lipidique, engendrés par des manipulations nutritionnelles. Il a également été démontré que celui-ci permet d’augmenter la synthèse du GLP-1 colique et ses taux circulants, ce peptide jouant le rôle de « relais hormonal ». Le GLP-1, outre son action insulino-sécrétagogue, aurait pour effet de réguler l’appétit, d’où son intérêt dans les pathologies associées à l’obésité. Cependant, la demi-vie plasmique du GLP-1 actif est réduite car il est rapidement clivé par l’enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP IV). Notre hypothèse de travail est la suivante : les fructanes alimentaires pourraient être une voie de modulation nutritionnelle de l’activité de la DPP IV, ce qui contribuerait aux effets métaboliques favorables de ces fibres alimentaires.
Des rats mâles Wistar ont été prétraités 35 jours avec une diète standard ou supplémentée en OFS (10%), suivie par 15 jours de traitement avec une diète hyper lipidique standard ou supplémentée en OFS (10%). Les échantillons biologiques intestinaux et sanguins ont été collectés 8 h après les derniers repas en vue des différentes mesures.
Face aux désordres métaboliques induits par la diète hyper lipidique, l’OFS semblerait exercer un effet protecteur en amenuisant la prise alimentaire, le gain de poids corporel, la triglycéridémie ainsi que le développement de la masse grasse. La fermentation de l’OFS dans le côlon proximal entraîne une augmentation de la synthèse du proglucagon/GLP-1, avec pour conséquence, l’augmentation du GLP-1 portal. Cet effet s’accompagne d’une diminution de l’activité de la DPP IV plasmique sans modification de son activité dans les différents segments de l’intestin et du foie. Notons que durant un jeûne de 24 h, l’activité sérique DPP IV est augmentée, ce qui pourrait contribuer, dans cette condition, à la diminution du taux de GLP-1 plasmatique.
En conclusion, chez les rats exposés à une diète enrichie en lipides, l’OFS est capable de moduler la production endogène de GLP-1 impliqué dans la régulation de l’appétit et du métabolisme glucidique, notamment via une diminution de l’activité de la DPP IV circulante. Si ce mécanisme se confirme chez l’homme, l’usage de l’oligofructose, en tant qu’adjuvant nutritionnel à la thérapie médicamenteuse du diabète de type 2 et du syndrome pluri métabolique associé, s’avérerait une perspective intéressante à ce travail

Glucagon-Like Peptide 1 --- Dipeptidyl Peptidase 4 --- Rats

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Nowadays, type 2 diabetes is a major problem of public health. Previsions for the future are alarming because they announce an important increase of the prevalence of type 2 diabetes in the world. Thus, it’s important to give an adequate answer and alternative solutions to increase the glycemic control and avoid people developing complications. Glucagon like peptide 1 is an interesting molecule for patients whose pathology is insufficiently taken in charge by today’s oral antidiabetics. This observation leads to the development of incretinomimetics. Two molecules have recently received an authorization for marketing and have demonstrated beneficial effects such as weight loss and glycosilated haemoglobin reduction. These molecules really offer something new in the therapy. But supplementary studies are needed to evaluate long term safety. It’s recommended to use them as complementary treatment. Second generation incretinomimetics, more performants and offering a more comfortable treatment are in development Le diabète de type 2 est aujourd’hui une pathologie devenue un problème de santé publique. Les prévisions pour le futur sont alarmantes puisqu’une augmentation significative de la prévalence du diabète de type 2 est prévue au niveau mondial. Il est donc important d’apporter une réponse adéquate et des solutions alternatives pour mieux contrôler la glycémie et éviter aux patients le développement de complications graves. Le glucagon like peptide 1 (GLP-l) est une molécule intéressante pour les patients dont la pathologie est insuffisamment prise en charge par les antidiabétiques oraux sur le marché. C’est à partir de cette constatation que les firmes ont développé les incrétinomimétiques. Deux molécules (exénatide et liraglutide) ont actuellement reçu une autorisation de mise sur le marché et sont administrées par voie injectable. Elles ont démontré leurs effets bénéfiques en réduisant la valeur de l’hémoglobine glyquée et en provoquant une perte de poids significative. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires pour évaluer la sécurité d’usage de ces deux médicaments à long terme. On recommande donc de les utiliser comme traitement complémentaire. Des incrétinomimétiques de seconde génération, plus performants et apportant un plus grand confort d’utilisation sont en cours de développement.

Diabetes Mellitus, Type 2 --- Glucagon-Like Peptide 1 --- Incretins

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Le diabète de type 2 est un problème majeure de santé publique, dont la prévalence est en constante augmentation. Pour de nombreux patients, le contrôle glycémique est sous-optimal, cela étant principalement dû à un manque de compliance. Chez les patients n’atteignant pas l’objectif glycémique, et pour qui la prise de poids et les hypoglycémies représentent un problème majeur : l’ajout d’un analogue du GLP-1 (GLP-1A) au traitement de base semble être une option intéressante. En effet, cette classe médicamenteuse se distingue des autres agents hypoglycémiants par le fait qu’elle favorise la perte de poids, et est associée à un moindre risque d’hypoglycémies. Ce mémoire a pour but de passer en revue l’efficacité, la sécurité ainsi que la place des GLP-1A’ dans la prise en charge du diabète de type 2 ; d’évaluer la compliance des patients traités par un GLP-1A, et enfin de déterminer les moyens pouvant être mise en œuvre par le pharmacien d’officine pour optimiser l’observance thérapeutique. Type 2 diabetes is a major problem of the public health, with a constantly increasing prevalence. For many patients, the glycemic control is sub-optimal, mainly due to a lack of compliance. For the patients who do not reach the glycemic goal, and for whom the weight gain and the hypoglycemia represent a major problem: the addition of a GLP-1 receptor agonist (GLP-1RA) to the basic treatment seems to be an interesting option. Indeed, this medicinal class distinguishes itself from other hypoglycemic agents by the fact that it favors weight loss and is associated to a lower risk of hypoglycemia. This thesis aims at reviewing the efficiency, the safety, and the place of the GLP-1Ras in the management of type 2 diabetes ; to estimate the adherence of the patients treated by a GLP-1A, and finally to determine how the pharmacist can optimize their therapeutic adherence.

Glucagon-Like Peptide 1 --- Diabetes Mellitus, Type 2

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Le diabète de type 2 est une maladie non auto-immune d'évolution progressive. Bien qu'il existe une prédisposition génétique, de nombreux facteurs environnementaux (excès pondéral, ...) sont incriminés dans son développement.La prévalence du diabète de type 2, étroitement corrélée à celle de !'obésité, est en constante augmentation à un point tel que !'OMS la qualifie de pandémie.Caractérisée par une hyperglycémie chronique, cette pathologie engendre à terme de nombreuses complications micro et macro-vasculaires., Au vu de ces conséquences chroniques et des prévisions inquiétantes des sociétés scientifiques, ce type de diabète représente un problème majeur de santé publique.Le GLP-1, hormone sécrétée par l'intestin en réponse à un repas, agit principalement en stimulant l'insulinosécrétion, ralentissant la vitesse de vidange gastrique et augmentant la sensation de satiété. Cette hormone est déficitaire chez le patient diabétique et constitue, de ce fait, une stratégie thérapeutique intéressante. En Belgique, l'adjonction d'analogues du GLP-1 se situe après échec du traitement en bithérapie, en association avec de la metformine et des sulfamidés ou des glitazones.Les études s'accordent pour dire que les analogues du GLP-1 contribuent à l'amélioration du contrôle glycémique, de la tension artérielle et du profil lipidique donnant tout son sens à ce mémoire.Ce travail consiste à évaluer les effets à moyen et long terme des analogues du GLP-1 sur le diabète de type 2. L'analyse rétrospective des dossiers des patients mis sous ces molécules entre 2008 et 2016, permettra de déterminer les facteurs prédictifs de réponse au traitement et la durée de contrôle de la maladie.

Retrospective Studies --- Diabetes Mellitus, Type 2 --- Glucagon-Like Peptide 1 --- Anthropometry