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For years, cholesterol has been known as an essential structural components of vertebrate’s membranes, as a precursor of steroid hormones and bile acids and as a causal factor in familial hypercholesterolemia and atherosclerosis. Recently, an additional central role for cholesterol in embryogenesis and morphogenesis has been reported.
The last ten years, several human syndromes characterized by multiple congenital malformations have been associated to alteration of cholesterol metabolic pathway. Among those, the Smith-Lemli-Opitz syndrome associates multiple congenital and morphological anomalies among with craniofacials and limb malformations. This syndrome is caused by a deficiency in the last step of cholesterol biosynthesis. Moreover, signalling molecules playing key roles during the embryonic development, proteins of the Hedgehog family, are dependent of cholesterol binding to carry on their activity.
In the present study, we analysed the teratogenic action if a distal inhibitor of cholesterol biosynthesis, triparanol, on rat embryonic development. This animal model can be used to study human syndromes related to hypercholesterolemia during gestation. More precisely, we were interested in the influence of hypercholesterolemia caused by triparanol on the activity of two Hedgehog proteins : Sonic and Indian Hedgehog, and their target genes : Patched and Gli. These genes play major roles in limb development. We tested hypothesis that cholesterol deficiency alters the function of Hedgehog proteins, resulting in modifications of target genes transcription, ultimately leading to dysmorphogenesis.
after treatment at gestation day (CD) 9 and 10, we observed a delay in growth and differentiation in exposed embryos examined at GD 13 and 15. quantitative an qualitative analysis of Shh, Ptc and Gli1 expression domains did not reveal reproducible alteration of Shh signaling pathway. On the opposite, we observed changes in one of Ihh target genes, Gli1, in embryos exposed at GD9. these modifications could then be one of the first events leading to limb dysmorphogenesis, such as syndactyly Depuis des années, le cholestérol est connu comme un composant structural essentiel des membranes des vertébrés, comme un précurseur des hormones stéroïdiennes et des acides biliaires et comme un facteur causal dans l’hypercholestérolémie familiale et l’athérosclérose. De récentes études ont révélé un rôle central additionnel pour le cholestérol dans le développement embryonnaire et dans la morphogenèse.
Au cours des dix dernières années, plusieurs syndromes humains polymalformatifs ont été associés à une altération des voies métabolique du cholestérol. Parmi ceux-ci, le syndrome de Smith-Lemli-Opitz associe de multiples anomalies congénitales et morphologiques parmi lesquelles des malformations cranio-faciles et des anomalies des membres. Ce syndrome est causé par une déficience dans la dernière étape de la biosynthèse du cholestérol. De plus, les protéines de la famille Hedgehog, des molécules de signalisation jouant un rôle clé au cours du développement embryonnaire, sont liées de façon covalente à une molécule de cholestérol et nécessitent la présence de cholestérol pour pouvoir exercer leur activité.
Notre travail de recherche porte sur l’étude de l’action tératogène chez le rat d’un inhibiteur de la dernière étape de synthèse du cholestérol, le triparanol. Ce modèle animal peut servir à l’étude des syndromes humains liés à une hypocholestérolémie au cours de la gestation. Dans notre travail, nous nous sommes intéressés à l’influence de l’hypocholestérolémie provoquée par le triparanol sur l’activité de deux protéines de la famille Hedgehog : Sonic et Indian Hedgehog, et sur l’expression de leur gènes cibles : Patched et Gli. Ces gènes sont d’un intérêt capital dans le développement embryonnaire des membres. Nous avons testé l’hypothèse que l’absence de cholestérol altère la fonction des protéines Hedgehog, ce qui se manifesterait par une altération de la cascade de signalisation aboutissant à une modification de la transcription des gènes cibles, menant à la dysmorphogenèse.
Après traitement à J9 et à J10, nous avons pu observer un retard de croissance significatif chez les embryons examinés à J13 et J15. L’analyse qualitative et quantitative des domaines d’expression de Shh, Ptc et Gli sur les membres s’embryons à J13 n’ pas mis en évidence d’altération de la vois de signalisation de Shh. A l’opposé, nous avons observé des modifications dans l’expression d’un des gènes cibles de Ihh, le gène Gli1, après exposition in utero à J9. Ces modifications pourraient être le premier singe menant à la dysmorphogenèse des membres, de type syndactyle.

Cholesterol --- Fetal Development --- Rats

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Embryonic and Fetal Development

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Les drogues illicites, amphétamines, dérivés de l’opium ou du cannabis, cocaïne, envahissent chaque jour d’avantage le champ des préoccupations de notre société.
Extraite des feuilles de coca dont les vertus apaisantes étaient déjà connues des civilisations précolombiennes, la cocaïne était jusqu’il y a peu considérée en raison de son prix comme la drogue des classes aisées qui l’apprécient pour son effet stimulant et pour les sensations de toute-puissance.
Dans les années 80 est apparu le « crack » ou le « rock » à la fois plus puissant et nettement moins coûteux. La cocaïne a ainsi pu gagner toutes les couches sociales y compris et surtout les plus défavorisées.
Même les enfants ne sont plus à l’abri des effets néfastes de cette substance : la cocaïne compromet le bon déroulement de la grossesse et, traversant facilement la barrière placentaire, exerce sa toxicité sur le fœtus (Franck. 1988, Baterman. 1993).
A cet égard, il nous a paru intéressant d’essayer de faire le point sur les influences de la cocaïne sur le fœtus et le développement de l’enfant à partir de cas cliniques recensés en Belgique, d’une enquête épidémiologique dans les centres anti-poisons et des informations de la littérature.
En guise d’introduction, quelques données épidémiologiques sur la consommation de cocaïne aux Etats-Unis dans la population générale et chez la femme enceinte seront présentées afin de donner un aperçu de l’ampleur du problème.
L’approche pharmacologique et cinétique de la cocaïne et ses aspects particuliers concernant la grossesse et le fœtus seront ensuite passée en revue.
Les résultats de l’enquête épidémiologique seront complétés par une étude méta-analytique des informations recueillies dans les bases de données.
La discussion portera sur les mécanismes possibles des modifications des structures neuronales et sur les difficultés à établir des relations de cause à effet entre ceux-ci et le développement neurologique et ses conséquences comportementales en raison de l’interférence de nombreux facteurs confondants.

Crack Cocaine --- Fetal Development --- Fetus

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NUTRITION --- PREGNANCY OUTCOME --- FETAL DEVELOPMENT --- IN PREGNANCY

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Fetus --- Embryonic and Fetal Development --- physiology --- physiology