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ENDOTHELIUM, VASCULAR --- PATHOLOGY --- ENDOTHELIUM, VASCULAR --- PATHOLOGY

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ENDOTHELIUM, VASCULAR --- DRUG EFFECTS --- ENDOTHELIUM, VASCULAR --- DRUG EFFECTS

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Endothelium, long time considered as a simple barrier, has become a major actor of cardiovascular health. lt plays a crucial role in many functions such as platelet aggregation, leucocyte adhesion, angiogenesis, vascular restructuring and finally control of the vascular tone thanks to different vasorelaxation mechanisms. Vasorelaxation is induced by shear stress as well as endothelium receptors and depends of two main pathways which coexist in the endothelium: the NO pathway (nitric oxide) and the EDH pathway (endothelium derived hyperpolarization).The NO pathway allows nitric oxide synthesis, a radical gas able to diffuse to smooth muscle cells to induce vasorelaxation. This pathway is regulated by eNOS (endothelium nitric oxide synthase), caveolin-1 a constitutive protein of caveolae which interacts with eNOS to form an inhibitor complex, and TRP channels which allow intracellular calcium entry necessary for the eNOS activation.EDH pathway relies on hyperpolarization-induced vasorelaxation, this mechanism requires cooperation between different actors to create and transmit a hyperpolarization from endothelial to smooth muscle cell: calcium-activated potassium channel Kea, TRP channels and finally myoendothelial gap junction s made up of connexins.This wide variety of actors may not work independently, lot of scientific publications have shown expression modulation coupled with interactions between these proteins. Based on these works, the objective was to analyze the global role of caveolin-1 in the vasorelaxation mechanisms, by studying induced modulations of expression and activity and interactions with the other key actors of endothelial relaxation.With this approach and the literature we highlighted two endothelial signalosomes : Cavl-TRPC1-TRPV4 and Cavl-Cx43-eNOS. Caveolin-1occurs to be a major actor of the vasorelaxation in both the EDH and NO pathways. L'endothélium vasculaire, longtemps considéré comme une simple paroi, est maintenant devenu un acteur essentiel de la santé cardiovasculaire. Il permet entre autres de contrôler l'agrégation plaquettaire, l'adhésion leucocytaire, l'angiogenèse, le remodelage vasculaire et enfin le contrôle du tonus vasculaire via des mécanismes de vasorelaxation.La vasorelaxation induite notamment par le shear stress ou des récepteurs endothéliaux dépend de 2 voies de signalisation majeures qui coexistent et prennent source dans l'endothélium : la voie NO (nitric oxide) et la voie EDH (endothelial derived hyperpolarization). La voie NO permet la synthèse de monoxyde d'azote, un gaz radicalaire puissant qui diffuse jusqu 'aux cellules musculaires lisses afin d'y induire une vasorelaxation. Cette voie est régulée par eNOS (endothelium nitric oxide synthase), caveolin-1 une protéine constitutive des cavéoles formant un complexe inhibiteur avec eNOS et les canaux TRP permettant une entrée de calcium nécessaire à l'activation de eNOS. La voie EDH/F repose quant à elle sur la création d'une hyperpolarisation au niveau de la membrane des cellules de l'endothélium vasculaire qui va se transmettre jusqu'aux cellules musculaires lisses, elle nécessite la coopération entre différents acteurs : les canaux potassiques calcium dépendants Kea, les canaux TRP, et enfin les gap-jonctions myoendothéliales composées de connex ines. Ces différents acteurs ne travaillent pas indépendamment, de nombreux travaux ont montré des modulations d'expression ainsi que des interactions ente ces protéines. Sur base de celles -ci, l'objectif du travail a été d'analyser le rôle global de caveolin-1 dans la vasorelaxation en suivant les modulations d'expression et d'activité qu'elle assure ainsi que les interactions qu'elle pourvoient avec les autres acteurs clés de la relaxation endothéliale. Cette approche ainsi que les données fournies par la littérature ont permis de mettre en évidence 2 sgnalosomes au niveau endothélial : Cavl - TRPCl - TRPV4 et Cavl - Cx43 - eNOS.Caveolin-1étant donc dans ce modèle un acteur incontournable de la vasorelaxation, qu'elle soit EDHF dépendante ou NO dépendante .

Endothelium, Vascular --- endothelium-dependent hyperpolarization factor

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Cardiovascular diseases are the main cause of death among olding population. They cause a huge human and economical burden in our societies. Endothelial dysfunction or vascular endothelium incapacity to produce NO is associated to the development of most of these diseases. So far, the molecular links between cardiovascular risk factors, endothelial dysfunction or vascular are only partly understood. Discovered a few decades ago, miRDS are small single stranded RNA responsible for the fine regulation of main cellular functions Variation of miRS expression were implicated in several pathological disorders. Among highlighted human miRs, miR 199a-3p has already been associated to cancer but its role in cardiovascular functions is still to be characterized. Previous work from the Pole of Pharmacology and Therapeutics, based on in vivo inhibition of miR 199a-3p in a murine model, has suggested that this miR is implicated the control of vascular tone through a modulation of the NOS/NO pathway. In order to identify the molecular targets miR 199a-3p, a model of endothelial cell culture, where the miR 199A-3p expression was modulated by an anti-sense approach, was developed and the activation pathways of endothelial NOS were studied. After validation of the efficiency of the anti-mIR strategy, we showed that Enos was not a miR 199a-3p target but that its activation by phosphorylation on the 1177 serine and de –phosphorylation on the 495 threonine were increased by miR 199a-3p inhibition. Among the kinases able to phosphorylate Enos on the serine, AMPK was identified as a potential target of miR 199A-3p. Akt seems to be indirectly modulated by miR inhibition. In addition, Sirt 1 known to activate enoS by de-acetylation on the sites 496 and 506, was rutled out as being part of the MiR 199a3p network. Taken together, our results allowed to confirm the role of miR 199a-3p as modulator of the NOS/NO pathway in endothelial cells and to identify several potential targets. Les maladies cardiovasculaires constituent la principale cause de mortalité dans le monde avec un impact très lourd dans les populations vieillissantes. La dysfonction endothéliale, ou l'incapacité de l'endothélium vasculaire à produire du NO est associée au développement de la plupart des pathologies cardiovasculaires. Le lien entre les risques cardiovasculaires identifiés et dysfonction endothéliale n'est que partiellement compris. Découverts ily a quelques dizaines d'années, les miRs sont des brins d'ARN simple brin qui participent à la régulation fine des principales fonctions cellulaires. Des variations d'expression de ces miRs ont été im­ pliquées dans de nombreux phénomène s physiologiques et pathologiques. Parmi les miRs mis en évidence chez l'homme, le miR l 99a-3p possède un rôle déjà bien établi dans de nombreux cancers mais son rôle dans les fonctions cardio-vasculaires reste à caractériser. Des travaux précédents au laboratoire de Pharmacologie et Thérapeutique, réalisés sur un modèle murin, ont permis de proposer que ce miR soit impliqué dans le contrôle vasculaire via des modulations de la voie NOS/NO. Afin d'identifier les·cibles du miR l 99a-3p au niveau vasculaire, un modèle de culture de cellules en­ dothéliales dans lesquelles l'expression du miR 199a-3p est modulée par une approche anti-sens a été développé et les voies d'activation de la NO synthase (eNOS) ont été étudiées. Après avoir validé une méthode de transfection des séquence anti-miRs, nous avons montré que eNOS n'était pas une cible directe du miR l 99a-3p mais que son activation par phosphorylation sur la sérine 1177 et dé-phosphorylation sur la thréonine 495, augmentait suite à l'inhibition du miR 199a-3p. Parmi les kinases capables de phospho­ ryler eNOS sur cette sérine, l'AMPK a été identifiée comme étant une cible directe potentielle du miR 199a-3p. Akt semble plutôt être une cible indirecte de ce miR. La Sirtl , connue pour activer eNOS par dé­ acétylation des sites 496 et 506, n'est pas une cible directe du miR l 99a-3p.Ce travail a permis de confirmer le rôle du miR 199a-3p comme modulateur de la voie NOS/NO dans la cellule endothéliale et d'identifier plusieurs cibles potentielles.

mirn199 microRNA, human --- Cardiovascular Diseases --- Endothelium, Vascular

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Endothelins --- Endothelium, Vascular --- Muscle, Smooth, Vascular