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Mise au point d'une encre artificielle biocompatible en vue de son utilisation comme senseur à oxygène en RPE

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Abstract

Electron paramagnetic resonance (EPR) oxymetry in the measurement of partial pressure of oxygen (Po2) based upon the observation of changes in the line width of the EPR signal. This can be realized by means of using oxygen sensors. Among these, the carbon blacks (India ink pigments) show interesting characteristics like great oxygen sensitivity and small particles size. This study proposes the manufacturing of an artificial ink, injectable, stable and biocompatible for the use as a EPR sensor.
The work is organized around different axis’s of manufacture, characterization and studies of inks.
First, we evaluated the EPR parameters for the selected carbon black (Printex U) particles. The determination of the spin density and the saturation curve whom governs the EPR signal is realized. This approach is completed by the study of the Lorentzian component of the absorption spectrum.
The second step consists in the development of the ink itself by studying the concentration of the Printx U particles and the biopolymers needed to realize an injectable ink after sterilization in an autoclave.
A physico-chemical characterization allows to assess the sedimentation of the particles in different preparations. The rheological behavior of inks is identified. Finally, a study of in vitro relative diffusion is realized.
During one month, feasibility of measurements of oxygen is carried out in vivo after the introduction of the sensor within the gastrocnemius muscle of a mouse. Concurrently, line width measurement have been achieved as well as the sensor’s kinetic response depending on the oxygen present before end after staying in vivo.
Finally, a first study of biocompatibility in vitro is realized by heamolysis and cytotoxicity test. This approach is completed in vivo by histological evaluation of the oxygen sensor’s injection site.
In conclusion, a, injectable artificial ink, stable, biocompatible has been achieved. The stabilization of the EPR L band in vivo response will probably allow it every day use to achieve oxymetry of tissues and tumors L’oxymétrie par Résonance Paramagnétique Electronique (RPE) consiste en la mesure de la pression partielle en oxygène (pO2) basée sur l’observation du changement de la largeur de la raie du signal RPE. Ceci peut être réalisé grâce à l’emploi de senseurs à oxygène. Parmi ceux-ci, les noirs de carbone (pigments de l’encre de Chine) présentent des propriétés intéressantes comme une grande sensibilité à m’oxygène et une faible taille de particules. Ce travail propose l’élaboration d’une encre artificielle injectable, stable, biocompatible comme senseur RPE.
Le travail s’articule autour de différents axes de fabrication, de caractérisation et d’études des encres.
Dans un premier temps, une évaluation des paramètres RPE des particules du noir de carbone choisi (Printex U) est réalisée. La détermination de la densité de spins et de la courbe de saturation de la réponse conditionnant le signal RPE est effectué. Cette approche est complétée par l’étude de la composante Lorentzienne du spectre d’absorption.
La deuxième étape concerne le développement de l’encre proprement dite, en étudiant les concentrations de particules de PrintexU et de biopolymères requises pour réaliser une encre injectable après stérilisation par autoclave.
Une caractérisation physico-chimique permet d’évaluer le comportement des encres vis-à-vis de la sédimentation de leurs particules. Le comportement rhéologique des encres est déterminé. Enfin, une étude de la diffusion relative in vitro est menée.
Durant un mois une évaluation de la faisabilité de mesures in vivo en RPE bande L est réalisée après implantation du senseur au sein de muscles gastrocnémiens de souris. On réalise en parallèle la mesure de la largeur de raie ainsi que la cinétique de réponse du senseur en fonction de l’oxygène avant et après séjour in vivo.
Enfin, une première étude de biocompatibilité est menée en réalisant les tests in vitro d’hémolyse et de cytotoxicité. Cette approche est complétée in vivo par l’évaluation histologique des sites d’injection du senseur à oxygène.
En conclusion, une encre artificielle injectable, stable, biocompatible est développée. La stabilisation de sa réponse in vivo en RPE bande L permettra probablement son utilisation en routine pour réaliser de l’oxymétrie de tissus ou de tumeurs


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Le statut rédox tumoral comme cible thérapeutique : études par résonance paramagnétique
Authors: --- --- ---
Year: 2014 Publisher: Bruxelles: UCL. Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales,

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Abstract

Il a été observé que les cellules cancéreuses évoluent dans un micro-environnement tumoral particulier, caractérisé, entre autres, par de l'hypoxie, une perfusion altérée, un pH extracellulaire acide. Dans cet environnement hostile, des adaptations métaboliques vont permettre de balancer certains paramètres dont l 'équilibre est crucial pour permettre la croissance tumorale tels que : l 'augmentation de la production d'énergie, la biosynthèse accrue de macromolécules et le maintien de la balance redox. Une approche thérapeutique potentielle serait de cibler l'une de ces caractéristiques tumorales, en l'occurrence dans le cadre de ce travail, celle qui correspond à une adaptation du «statut rédox ». Une méthode capable de mesurer le statut redox serait donc utile pour déterminer la réponse tumorale à des agents thérapeutiques ciblant ce statut redox, mais aussi pour étudier le lien entre le statut redox et l'agressivité tumorale. Le suivi par Résonance Paramagnétique Electronique (RPE) de la bioréduction d'une sonde nitroxyde a été décrit en tant qu'outil pour le suivi in vivo du statut redox au sein de différents tissus (Kuppusamy.P, 2002; Bakalova.R,2013). Cependant, cette méthode a, jusqu'ici, été peu caractérisée. L'objectif principal de ce travail a été d'établir la pertinence de cet outil dans le cadre de la modulation du statut redox par deux systèmes de défenses anti-oxydantes : le système du glutathion et le système des thiorédoxines. Afin d'évaluer l'efficacité du suivi dynamique de l'état rédox via la sonde nitroxyde, différentes lignées cancéreuses ont été soumises à des modulations ciblant le système du glutathion et le système des thiorédoxines. Le ciblage de ces deux systèmes a été réalisé soit par modulation pharmacologique via des agents tels que l'auranofine pour inhiber les thiorédoxines réductases et le BSO pour inhiber la synthèse du glutathion, soit par transfection de SiRNA ciblant les thiorédoxines. It has been shown that cancer cells evolve in a particular tumor microenvironment, characterized among others by hypoxia, impaired infusion and an extracellular acid pH. In this hostile environment, metabolic adaptations will balance some crucial parameters for tumor growth such as: increasing power/energy generation, increasing the macromolecular biosynthesis and maintaining the redox balance. In this work, we have chosen to tum towards the "redox state", which appears to be a very promising target. Therefore, there is a crucial need for a method able to follow the redox status. Firstly, to follow the tumor response before and after the treatment with therapeutic agents targeting the redox status. And then, to study the link between the redox status and tumour aggressiveness. Monitoring the bioreduction of nitroxide probe by Electron Paramagnetic Resonance (EPR) has been described in vivo as a tool for measuring redox status indifferent tissues (Kuppusamy.P 2002; Bakalova.R, 2013). However, until now, this method has been poorly characterized.The main objective of this work has been to study the relevance of this tool after modulation of the redox status by two antioxidant defences systems: the glutathione and the thioredoxin system. To evaluate the efficiency of the nitroxide probe to follow the redox state, various cancer cell lines have been subjected to modulations targeting glutathione and thioredoxins systems. These systems have been targeted either by pharmacological modulation via agents such as auranofin inhibiting thioredoxin reductases and BSO inhibiting glutathione synthesis, or by transfection of siRNA targeting thioredoxins.


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Inclusion de cristaux de phtalocyanine de lithium dans des films biocompatibles : évaluation des performances en oxymétrie par RPE

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Abstract

Electron paramagnetic resonance (EPR) oxymetry relies on the broadening of an EPR line width of a paramagnetic probe which is directly related to the partial pressure of oxygen (pO2). Among many paramagnetic EPR spin probes, we choose Lithium Phthalocyanine (LiPc) as it has several advantages including extremely sharp EPR absorption line, very short response time and linear oxygen response curve within very wide oxygen range. In this work, two ways have been investigated. In a first time, we developed biopolymer film holding LiPc in order to stabilize the sensitivity to oxygen and to immobilize the crystals. Films were made by a solvent evaporation technique (oven 70°c) on a watch glass. A strong film was obtained using a solution of Teflon® AF 2400 (biopolymer) at 1% (w/v). The coating of LiPc preserved whole its characteristics. The second way of investigation consisted in the development of a film holding LiPc into a loop of an EPR catheter or needle resonator. We have immerged the loop in a solution of Teflon at 3% to from the films holding LiPc . We further increased the thickness of the film by multiple additions of Teflon 3%. Minimum two cycles were necessary to obtain a film that possessed high mechanical resistance when preserving the sensitivity to O2 and the short response time of LiPc. Finally, we have studied the biocompatibility at these systems (Teflon film with or without holding LiPc, catheter and needle resonator). Several in vitro and in vivo tests have been performed. In comparison with a negative standard (USP-88) we have shown that these systems induced a low or no reaction by the host. However, complementary tests have to be performed in order to definitely attest biocompatibility. Some resonator with a film holding LiPc produced in hour laboratory have been sent to Dartmouth Medical School (USA) and were tested in vivo by L band EPR L’oxymétrie par résonance paramagnétique électronique (RPE) consiste en la mesure de la pression partielle en oxygène (pO2) basée sur la mesure du changement de la largeur de raie du signal RPE en fonction. Parmi de nombreux senseurs à oxygène pour la RPE, nous avons choisi les cristaux de phtalocyanine de lithium grâce à leurs nombreux avantages tels qu’une raire d’absorption RPE extrêmement fine, un temps de réponse court et une courbe de réponse à l’oxygène linéaire dans une large gamme de pO2. Ce travail s’est fait en deux étapes. Au cours de la première étape, nous avons développé la fabrication de film de bio polymère perméable à l’oxygène afin de stabiliser la sensitivité à l’oxygène du LiPc tout en immobilisant ses cristaux. A cet effet, la technique d’évaporation de solvant (étuve 70°) a été utilisée. A partir d’une solution de téflon® AF 2400 à 1%, on est parvenu à obtenir un film solide tout en préservent les caractéristiques du senseur RPE (LiPc). La seconde étape de ce travail a permis de réaliser des films Téflon contenant du LiPc mais cette fois, sur la boucle de résonateurs ou antennes RPE implantables (fabriqués aux USA par l’équipe du Professeur H. Swartz). Pour ce faire, nous avons immergé trois fois la boucle des résonateurs RPE dans une solution de Téflon « % avant d’incorporer des cristaux de LiPc au film formé. Ensuite, pour augmenter l’épaisseur du film on a effectué des cycles de recouvrement en déposant sur le film une goutte de solution de Téflon à 3%. Au minimum 2 cycles sont indispensables pour obtenir un film de bonne résistance mécanique tout en préservant la sensibilité et la vitesse de réponse eu LiPc à l’oxygène. Enfin, nous avons réalisé plusieurs tests in vitro et in vivo pour contrôler la biocompatibilité de ces systèmes (film Téflon avec ou sans LiPc, résonateur ou antenne RPE). En validant ces tests avec un contrôle négatif, nous avons montré que ces systèmes ne devraient induire que peu ou pas de réactions après implantation chez l’homme. Toutefois, pour s’en assurer, des tests complémentaires devraient être réalisés. Des résonateurs enrobés au téflon et contenant du LiPc ont été fabriqué au laboratoire REMA et envoyés à l’Université de Dartmouth aux Etats-Unis pour y être testés chez l’animal sur une RPE bande L (1GHz).


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Radicaux induits dans les résines dentaires : artéfacts potentiels en dosimétrie rétrospective par résonance paramagnétique électronique ?

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Abstract


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Spin labeling in pharmacology
Author:
ISBN: 012354050X Year: 1984 Publisher: Orlando New York Toronto Academic Press

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Abstract


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Group 2. 2,1 : Atomic and molecular physics.
Authors: --- ---
Year: 1965 Publisher: Berlin : Springer-Verlag,

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Abstract


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Radicalomique : la signature des intoxications impliquant des radicaux libres par résonance paramagnétique électronique (RPE)

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Abstract

Free radicals are involved in many physiological processes and also play a critical role in some pathological mechanisms. These are highly reactive chemical species due to the presence of an unpaired electron. Their detection is difficult because of their very short lifetime and low concentration.
The most effective technique for detecting and characterizing free radicals is the spin trapping by electron paramagnetic resonance (EPR). The method introduces in the reaction medium, diamagnetic organic molecules that react with radicals in the system to produce more stable radicals called “spin adducts”. These adducts will therefore accumulate in the environment and achieve sufficient concentrations to be detectable by EPR. The spin adduct usually yields a distinctive EPR spectrum characteristic of a particular free radical that is trapped. There are several types of spin traps. They differ by their solubility, lipophilicity, stereochemistry, stability of the adduct formed and their specificity for a given radical. These parameters are important in a spin trapping experiment. In general, the spin trapping involves a particular spin trap which reacts with a given free radical. However, very often, the question is: “Is there involvement of free radicals in a given system?” The nature of free radical and the localization of production are unknown.
Thus, the aim of the lab is to develop an approach without a priori to establish the radical involved in a toxic process. This approach has been named “radiocalomique”. It is based on the use of a cocktail of spin traps with different properties to trap free radicals of various kinds and in different locations. For this purpose, a cocktail is developed from five spin traps, commonly used in biological systems. Initially, the stability of the cocktail is evaluated by high performance liquid chromatography to ensure it does not suffer degradation in terms of use. Then, an in vitro study by EPR is achieved in an environment without free radicals to determine if the EPr signal emits a cocktail spontaneously, which could interfere with the analysis of results. The spin trapping experiments is performed, first, in free radical generating systems to evaluate the kinetic and dynamic behaviour stress induced by a toxic. A systematic comparison between the cocktail and, spin traps used separately, is performed to characterize the contributions of cocktail in EPR signature of free radical activity. In conclusion, the “radicalomique” constitute a sensitive tool to have a broader vision of radical reactions mechanisms than conventional spin trapping experiments Les radicaux libres sont impliqués dans de nombreux processus physiologiques et jouent également un rôle critique dans certains mécanismes pathologiques. Ce sont des espèces chimiques très réactives en raison de la présence d’un électron non-apparié. Leur détection est donc difficile étant donné leur très courte durée de vie et leur faible concentration.
La technologie la plus efficace pour les détecter et les caractériser est le piégeage de spin (plus communément appelé « spin trapping ») par résonance paramagnétique électronique ‘RPE). Cette méthode introduit dans le milieu réactionnel, des molécules organiques diamagnétiques qui vont réagir avec les radicaux présents dans le système pour produire des formes radicalaires plus stables appelées « adduits ». Ces adduits vont dès lors s’accumuler dans le milieu et atteindre des concentrations suffisantes pour être détectables par RPE. Le spectre RPE de l’adduit formé est spécifique du radical piégé.
Il y a plusieurs types de molécules piégeuses (« spin trap »). Celles-ci diffèrent par leur solubilité, lipophilicité, stéréochimie, stabilité de l’adduit formé et leur spécificité pour un radical donné. La prise en compte de ces paramètres est importante lors d’une expérience de spin trapping.
Traditionnellement, le spin trapping fait appel à un spin trap particulier dans le but de détecter le radical hypothétique que l’on désire mettre en évidence.
Cependant, très souvent, la question posée est : « Y a-t-il implication de radicaux libres dans un système donné ? »
De fait, l’optique du laboratoire est de développer une approche sans à priori permettant d’établir la signature radicalaire impliquée dans un processus toxique. Cette approche a été nommée « radicalomique ». Elle résiderait sur l’utilisation d’un cocktail de spin traps possédant des propriétés différentes afin de piéger des radicaux de différentes natures et dans différentes localisations.
A cette fin, un cocktail est développé à partir de cinq spin traps couramment utilisés dans les milieux biologiques.
Dans un premier temps, la stabilité du cocktail est évaluée par chromatographie liquide à haute performance afin de s’assurer qu’il ne subisse pas de dégradation dans les conditions opératoires. Ensuite, une étude in vitro par RPE est réalisée dans un milieu exempt de radicaux pour déterminer si le cocktail émet un signal RPE de manière spontanée, ce qui pourrait interférer dans l’analyse des résultats.
L’expérience de spin trapping est effectuée alors d’une part dans des systèmes générateurs de radicaux libres fin d’évaluer son comportement cinétique et dynamique avec divers radicaux. D’autre part, sur des modèles cellulaires soumis à un stress radicalaire induit par un toxique.
Une comparaison systématique du cocktail par rapport aux différents spin traps utilisés séparément est établie afin de caractériser les apports du cocktail dans la signature radicalaire.
En conclusion, le cocktail constituerait un outil sensible permettant d’avoir une vision plus large des réactions radicalaires d’un système donné que les expériences de spin trapping classiques


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Radiation chemistry.
Authors: ---
ISBN: 0841222622 Year: 1968 Publisher: Washington, DC : American Chemical Society,

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Abstract


Book
Organic superconductors (including fullerenes) : synthesis, structure, properties, and theory
Authors: --- ---
ISBN: 0136405665 Year: 1992 Publisher: Englewood Cliffs, NJ : Prentice-Hall International,

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Abstract


Book
Chemical and biochemical aspects of electron spin resonance spectroscopy
Author:
ISBN: 0442302282 0442302290 Year: 1978 Publisher: New York, NY : Van Nostrand Reinhold,

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