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On the basis of previous in vitro data suggesting the involvement of CYP2E1 in the metabolization of N-methyl-2-pyrrolidone, the aim of this work was to determine the role of CYP2E1 in the metabolization of NMP in vivo. 5-HNMP is the major urinary metabolite of NMP. For 5-HNMP determination, urinary samples were exctracted by liquid-liquid extraction on chem.-Elut columns. To the dry extracts, BSTFA was added for derivatization and the samples were analyser by gas chromatography-mass spectrometry.
Rats were exposed to NMP by dermal application (10 mg). the pool of rats was divided in three different groups. The first group was treated orally by ethanol 15% during 3 weeks or submitted to 4 days of fasting, for the induction of CYP2E1 before NMP exposure. A second group was treated by intraperitoneal injection of diethyldithiocarbamate (DDC) (5 mg/kg body weight), for inhibition of the CYP2E1 before NMP exposure. A control group was exposed to NMP only. Statistically significant differences were observed in 5-HNMP excretion mainly during the first 6 hours, between fasted and DDC rats when compared with control rats (p = 0.038 and p = 0.02, respectively).
Secondly, a dermal exposure (300 mg) was performed in human volunteers to examine whther CYP2E1 is also involved in humans in the metabolization of NMP. For this part of the work, a phenotyping of CYP2E1 was carried out, using a real time significant association was observed between 5-HNMP excretion (0-48h) and CYP2E1 expression.
In conclusion, while animal studies confirm the role of the CYP2E1 isoform in the metabolization of NMP, opposite results in the volunteer study do not, which could be explained by a further metabolization of 5-HNMP to other metabolites already described in humans (2-HMSI). Sur base d’une étude préliminaire ayant suggéré in vitro que le CYP2E1 était impliqué dans la métabolisation de la NMP, le but de ce travail était de vérifier si le CYP2E1 est impliqué in vivo dans la métabolisation de la NMP. Le 5-HNMP est le métabolite le plus important de la NMP, il est excrété dans l’urine. Pour la quantification de ce métabolite, les échantillons d’urine ont été trités par extraction liquide-liquide sur colonnes Chem-Elut. Du BSTFA a été ajouté à l’extrait sec pour dérivatisation. Après extraction et dérivatisation, les échantillons ont été analysés par chromatographie gazeuse à la spectrométrie de masse.
dans un premier temps, les rats ont été exposés à 10 mg de NMP par voie cutanée. Le pool de rats était divisé en trois groupes. Le premier groupe a été traité per os, avec une solution éthanolique 15% durant 3 semaines ou a été soumis à un jeûne de quatre jours pour induire le CYP2E1, avant exposition à la NMP. Le second groupe a été traité par injection intrapéritonéale de diéthyldithiocarbamate (DDC) (5mg/kg de poids corporel) pour inhiber le CYP2E1, avant l’exposition à la NMP. Le troisième et dernier groupe été un groupe contrôle simplement exposé à la NMP. Des différences statistiquement significatives ont été observées durant les six premières heures, pour l’excrétion du 5-HNMP entre le groupe ayant été induit par le jeûne et le groupe contrôle (p = 0.038), de même qu’entre le groupe ayant été inhibé par le DDC et le groupe contrôle (p=0.02).
Dans un deuxième temps, une exposition transcutanée à la NMP (300 mg) de treize volontaires a été réalisée pour rechercher si le CYP2E1 est impliqué dans la métabolisation de la NMP chez l’homme. Pour ce faire, un phénotypage du CYP2E1 a été réalisé par mesure de l’expression des ARNm du CYP2E1 dans les lymphocytes circulants. Aucune association significative n’a été observée entre l’excrétion urinaire du 5-HNMP (0-48h) et l’expression du CYP2E1.
En conclusion, alors que les études sur l’animal ont confirmé l’implication, au moins partielle, du CYP2E1 dans la métabolisation de la NMP ; les résultats opposés chez l’homme sont peut-être dus à une transformation du 5-HNMP en au autre métabolite déjà décrit chez l’homme (2-HMSI).

Rats --- Cytochrome P-450 CYP2E1 --- Pyrrolidinomes

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The book deals with various clinical aspects of cytochrome P450 2E1 (CYP2E1), which is a potent source for oxidative stress. Oxidative stress is critical for pathogenesis of diseases and CYP2E1 is a major contributor for oxidative stress. Several clinical disorders are associated with changes in regulation of CYP2E1 and the consequent abnormalities, which include alcoholic liver disease, alcoholic pancreatitis, carcinogenesis, non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, obesity, hepatitis C virus infection, reproductive organ toxicity, hepatocellular and cholestatic liver cirrhosis, inhibition of bone repair, cross-tolerance in smokers and people treated with nicotine, disorders of the central nervous system, changes in metabolism of protoxicants in the circulatory system and susceptibility to human papillomavirus infection. Hence, CYP2E1 emerges as a new and potent player in aggravating injury and furthering disease complications.

Cytochrome P-450 -- Metabolism. --- Cytochrome P-450 -- Toxicology. --- Xenobiotics -- Metabolism. --- Cytochrome P-450 CYP2E1 --- Fatty liver --- Metabolic Phenomena --- Stress, Physiological --- Aryl Hydrocarbon Hydroxylases --- Oxidoreductases, N-Demethylating --- Liver Diseases --- Cytochrome P-450 Enzyme System --- Phenomena and Processes --- Oxidoreductases Acting on CH-NH Group Donors --- Digestive System Diseases --- Physiological Processes --- Mixed Function Oxygenases --- Cytochromes --- Physiological Phenomena --- Diseases --- Oxidoreductases --- Oxygenases --- Enzymes --- Hemeproteins --- Enzymes and Coenzymes --- Proteins --- Chemicals and Drugs --- Amino Acids, Peptides, and Proteins --- Metabolism --- Oxidative Stress --- Fatty Liver --- Human Anatomy & Physiology --- Biology --- Health & Biological Sciences --- Pharmacy, Therapeutics, & Pharmacology --- Animal Biochemistry --- Cytology --- Toxicology --- Pathophysiology --- Cytochrome P-450. --- Medicine. --- Pharmacology. --- Life sciences. --- Biochemistry. --- Biomedicine. --- Pharmacology/Toxicology. --- Life Sciences, general. --- Biochemistry, general. --- Metalloenzymes --- Monooxygenases --- Toxicology. --- Biosciences --- Sciences, Life --- Science --- Chemicals --- Medicine --- Pharmacology --- Poisoning --- Poisons --- Biological chemistry --- Chemical composition of organisms --- Organisms --- Physiological chemistry --- Chemistry --- Medical sciences --- Composition --- Drug effects --- Medical pharmacology --- Chemotherapy --- Drugs --- Pharmacy --- Physiological effect