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Introduction: Obesity is a pathology that now reaches an epidemic expansion. The control of body weight is influenced by several environmental factors among which gut microbiota seems to play an essential role. In fact an altered gut microbiota composition is linked to obesity. Among the mechanisms associating gut microbiota with obesity, it seems that an inflammatory factor from bacterial origin, the LPS, triggers the set of metabolic alterations linked with obesity. Moreover, it seems that obesity is characterized by a suractivation of the endocannabinoid system (eCB), which is notably involved in the regulation of the energetic balance. Several studies suggest that the LPS takes part in this suractivation by elevating the synthesis of the main endocannabinoids.
Objectives: The objective of this work is to demonstrate that the LPS plays a connecting role between gut microbiota and the eCB system, upon obesity. These interactions could be essential in the development of some disorders associated with obesity.
Material and methods: Three animal models were used: 1) a model of genetically obese mouse (ob/ob) whose gut microbiota is modified by prebiotics, 2) a model of mouse (C57b6/J) treated with an agonist of the eCB receptors (HU210) and/or LPS and 3) a model of mouse invalidated for the LPS receptor, the TLR-4 (C57b6/J TLR-4 KO) treated with HU210.
Results and conclusion: Our results demonstrate that gut microbiota modulation changes the gut permeability and the circulating LPS levels. This modulation also changes the expression of the receptors and the degradation enzymes of the eCB system in the colon and in the subcutaneous adipose tissue (SAT). Our results also show that stimulating the eCB system by specific eCB agonists increases the gut permeability and the circulating LPS levels, and stimulates lipogenesis and adipogenesis in the SAT. On the other hand, a treatment with only LPS poorly affects these parameters and interferes with the effects of the eCB agonist. This suggests a link between LPS and the eCB system. In order to confirm this hypothesis, we studied the effects on the eCB agonist on a mouse model invalidated for the LPS receptor. Without this receptor, the agonist doesn’t have any effects on lipogenesis and adipogenesis. These results suggest that the effects of the eCB on the fat metabolism could be a key element in the development of obesity. However, the exact mechanisms of these interactions must still be clarified Introduction : L’obésité est une pathologie qui atteint actuellement une ampleur épidémique. La régulation du poids corporel est influencée par plusieurs facteurs environnementaux, parmi lesquels la flore intestinale semble jouer un rôle prépondérant. En effet une modification de la composition de la flore intestinale s’instaure chez l’individu obèse. Parmi les mécanismes associant la flore intestinale à l’obésité, il semble qu’un facteur inflammatoire d’origine bactérienne, le LPS, soit essentiel dans le déclenchement des altérations métaboliques liées à l’obésité. D’autre part, il semble que l’obésité soit caractérisée par une suractivation du système endocannabinoïde (eCB), système impliqué notamment dans la régulation de la balance énergétique. Plusieurs études suggèrent que le LPS participe à cette suractivation en augmentant la synthèse des eCB principaux.
Objectifs : L’objectif de ce mémoire est de démontrer qu’il existe un lien entre la flore intestinale via son intermédiaire clé, le LPS, et le système eCB et que ces interactions pourraient être des éléments clefs dans le développement de certains désordres associés à l’obésité.
Matériel et méthodes : Trois modèles animaux ont été utilisés: 1) un modèle de souris génétiquement obèses (ob/ob), dont la flore intestinale est modifiée à l’aide de prébiotiques, 2) un modèle de souris C57b6/J traitées avec un agoniste des récepteurs eCB (HU210) et/ou du LPS et 3) un modèle de souris invalidées pour le récepteur au LPS, le TLR-4 (C57b6/J TLR-4 KO) traitées au HU210.
Résultats et conclusion : Nos résultats démontrent que la modulation de la flore intestinale modifie la perméabilité intestinale et les taux de LPS circulants, et change également l’expression des récepteurs et des enzymes de dégradation du système eCB dans le colon et au niveau du TAS (tissu adipeux sous-cutané). Nos résultats montrent également que stimuler le système eCB à l’aide d’agonistes des récepteurs cannabinoïdes augmente la perméabilité intestinale et les taux de LPS circulants et stimule la lipogenèse et la différentiation adipocytaire au niveau du TAS. Par contre le traitement au LPS - s’il interfère avec les effets des agonistes cannabinoïdes - affecte peu en tant que tel le développement du tissu adipeux. Ce qui suggère un lien entre le LPS et le système eCB. Pour confirmer cette hypothèse nous avons étudié les effets de l’agoniste eCB dans un modèle de souris invalidées pour le récepteur au LPS. En l’absence du récepteur au LPS, l’agoniste eCB n’exerce plus aucun effet sur la lipogenèse et sur la différentiation adipocytaire. Ces résultats suggèrent que les effets des eCB sur le métabolisme du tissu adipeux pourraient constituer un élément clef dans le développement de l’obésité. Cependant les mécanismes précis de ces interactions doivent encore être élucidés.

Obesity --- Enteroendocrine Cells --- Cannabinoid Receptor Modulators

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Cannabis is a hallucinogen plant which explains it’s classification as a dangerous drug like cocaine. Nevertheless, its virtues eventually dominated, in particular following the discovery of the main psychoactive compound delta9-tetrahydrocannabinol, Δ9-THC, as well as the discovery of a specific endogenous receptor.
The existence of an endogenous endocannabinoïd system is at the root of the therapeutic use of cannabis and its derivates. An impairment of the homeostasis of this system is a feature of certain pathologies, which justifies why treating this component is essential.
This memoir covers the physiological mechanisms capable of improving certain pathologies of which pain or multiple sclerosis by modulation of the endocannabinoïd system. The mechanism of modulation depends on the type of distortion, in the case of obesity, where one observes a hyperactivity of the endocannabinoïd system, the treatment will be based on an attenuation of this system Le cannabis est avant tout une plante hallucinogène, ce qui a justifié sa classification en tant que drogue dangereuse comme la cocaïne. Néanmoins, ses vertus ont pu dominer, notamment suite à la découverte du principal composé psychoactif, le delta9-tétrahydrocannabinol, Δ9-THC, ainsi que la découverte d’un récepteur endogène spécifique.
L’existence d’un système endocannabinoïde endogène est à la base de l’utilisation thérapeutique du cannabis et ses dérivés. L’altération de l’homéostasie de ce système est une caractéristique de certaines pathologies, ce qui explique l’importance d’une prise en charge de cette composante.
Ce mémoire traite donc des mécanismes physiologiques qui peuvent améliorer certaines pathologies, dont la douleur ou encore la sclérose en plaque, par la modulation du système endocannabinoïde. Les mécanismes de modulation dépendent du type d’altération, ainsi dans l’obésité où on observe une hyperactivité du système endocannabinoïde, le traitement sera basé sur une atténuation de ce système

Cannabis --- Cannabinoid Receptor Modulators --- Tetrahydrocannabinol --- Cannabis

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Introduction: Over the last years, obesity and type 2 diabetes have reached epidemic proportions. Obesity is characterized by a low grade inflammation and an increased endocannabinoid (eCB) system tone. This eCB system could be a key actor in the regulation of the energetic balance and inflammatory response. Several studies have shown that factors attributed to the intestinal microbiota could trigger inflammation associated with obesity and type 2 diabetes. It seems that an inflammatory factor, namely the lipopolysaccha ride (LPS) of bacterial origin triggers the metabolic alterations associated with obesity and type 2 diabetes. Moreover, numerous studies have shown that prebiotic-induced gut microbiota modulation improved glucose and energy homeostasis. These effects are associated with changes in plasma LPS levels and eCB system tone in the gut and in the adipose tissue. Aims: 1) To investigate the eCB system and the inflammatory tone in two different models of obesity and type 2 diabetes (nutritional and genetic models). 2) To study the impact of changes in the activity and composition of intestinal microbiota on glucose and lipid homeostasis in obesity. Materials and methods: Three animal models were investigated: 1) nutritional obesity, namely high-fat diet fed mice (HFD), 2) genetic obese and type 2 diabetic mice (db/db), and 3) db/db mice treated with prebiotics (oligofructose intake for 1 month). Results: Our results demonstrate that both HFD-induced obesity and genetic obesity are associated with an increase in the eCB tone in the adipose tissue. The characterization of the db/db model confirmed that obesity and type 2 diabetes are associated with a low grade inflammation. Prebiotics feeding significantly reduce food intake and epididymal fat pads, whereas subcutaneous, visceral adipose tissues and body weight where flot significantly affected by the treatment. , These mice also showed a significant improvement in fasting glucose and oral glucose tolerance. In association with these effects, we also found a reduction of liver hepatic glucose production markers (PEPCK and G6Pase mRNA), a decrease of hepatic lipids and oxidative stress in the adipose tissue. Finally, treatment with prebiotics resulted in improved intestinal barrier function (higher ZO-1, occludin, and proglucagon mRNA), associated with a decrease in blood LPS by 20% (p>0,05). Conclusion: Both nutritional and genetic obesity are associated with an increase in the eCb system tone and a low-grade inflammation. Prebiotic-induced changes in the gut microbiota of db/db mice improved the gut barrier function, the glucose and lipid metabolism, by mechanisms independent of the body weight and adiposity. Further studies are necessary to decipher the complex mechanisms of host-bacteria interactions. Introduction: L’obésité et le diabète de type 2 ont pris des proportions épidémiques ces dernières années. L’obésité est caractérisée par une inflammation de bas grade et une augmentation de l’activité du système endocannabinoïde (eCB). Ce dernier jouerait un rôle essentiel dans la régulation de la balance énergétique et dans l’inflammation. Des études ont montré que des facteurs provenant du microbiote intestinal pouvaient déclencher l’inflammation associée à l’obésité et au diabète de type 2. lI semble qu’un facteur inflammatoire d’origine bactérienne, le LPS, soit essentiel dans le déclenchement des altérations métaboliques liées à l’obésité et au diabète de type 2. Par ailleurs, plusieurs études montrent qu’une modification de la composition du microbiote intestinal à l’aide de prébiotiques améliore l’homéostasie glucidique et le métabolisme énergétique. Ces effets seraient associés, entre autres, à une modification des taux de LPS circulant et de l’activité du système eCB au niveau des tissus intestinaux et adipeux. Objectifs: 1° Etudier le tonus eCB et inflammatoire dans le tissu adipeux dans deux modèles d’obésité et de diabète, un modèle nutritionnel (alimentation hyperlipidique) et un modèle génétique (souris db/db). 20 Etudier l’impact d’une modification de l’activité et de la composition du microbiote intestinal sur l’homéostasie glucidique et lipidique au cours de l’obésité. Matériel et Méthodes: Trois modèles animaux ont été utilisés: 1) un modèle de souris présentant une obésité nutritionnelle, c’est-à-dire nourrie avec une diète hyperlipidique (HFD), 2) un modèle de souris génétiquement obèses et présentant un diabète de type 2 (db/db), et 3) ce même modèle dans lequel le microbiote intestinal est modifiée à l’aide de prébiotiques (oligofructose pendant 1 mois). Résultats: Nos résultats ont démontré que tant l’obésité d’origine nutritionnelle que génétique sont accompagnées d’une augmentation du tonus endocannabinoïde dans le tissu adipeux. La caractérisation du modèle db/db a confirmé que l’obésité et le diabète sont associés à une inflammation de faible intensité. L’ingestion de prébiotiques diminue significativement la prise alimentaire et le tissu adipeux épididymal, sans effet sur le tissu adipeux sous-cutanés, viscéral et le poids corporel. Ces souris présentaient également une nette amélioration de la glycémie à jeun et de la tolérance orale au glucose. En association avec ces effets, nous avons observé une diminution des marqueurs clés de la production de glucose par le foie (diminution des ARNm de PEPCK, G6Pase), une baisse du contenu en lipides hépatiques et une diminution du stress oxydatif dans le tissu adipeux. Enfin, le traitement avec les prébiotiques entraînait une amélioration de la fonction barrière de l’intestin (augmentation des ARNm de ZO-1 et occludine, et du proglucagon) associée à une diminution du LPS sanguin de 20% (p>O,05). Conclusion: L’obésité d’origine nutritionnelle ou génétique est associée à une augmentation du tonus eCB et une inflammation de faible intensité. Modifier le microbiote intestinal de souris db/db à l’aide de prébiotiques améliore la fonction barrière de l’intestin, le métabolisme glucidique et lipidique indépendamment de l’adiposité et du poids corporel. D’autres études seront nécessaires pour mettre en évidence les mécanismes complexes d’interactions existant entre l’hôte et les bactéries.

Obesity --- Diabetes Mellitus, Type 2 --- Prebiotics --- Cannabinoid Receptor Modulators