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Statins are currently used in primary and secondary cardiovascular prevention for their lipid-lowering action. Other effects, indenpendent of their action on cholesterol, have more recently been allocated to statins.These include an effect on endothelial functionn stabilization of the atherosclerotic plaque, anti-thrombotic effects and decreasing inflammation. All these positive actions have led to a growing interest for statins in other areas than cardiovascular prevention. The aim of this master's thesis is to evaluate rationally the scope that statins may ave in the areas. In the first part we analyse research about the use of statins in chronic cardiovascular prevention to determine if some effects could also be useful in the prevention of some cancers. Then, in the second part of this thesis, we will focus on the perioperative period. This period is at risk and implies many physiopathological changes. We must therefore assess whether literature data support the use of statins during this period, in cardiovascular prevention as well as in cancer recurrence. Les statines sont à l'heure actuelle utilisées en prévention cardiovasculaire primaire et secondaire pour leur action hypolipémiante. Plus récemment, d'autres effets, indépendants de leur action sur le cholestérol. leur ont été attribués. Il s'agit notamment d'un effet sur la fonction endothéliale, d'une stabilisation de la plaque d'athérosclérose. des effets sur les processus thrombot iques ainsi qu'un effet anti-inflammatoire. Ces différentes actions ont mené à un intérêt grandissant pour les statines dans d'autres domaines que la prévention cardiovasculaire.Le but de ce mémoire est d'évaluer de façon rationnel le la place que pourraient avoir les statines dans ces différents doma ines. Dans la première partie de ce mémoire,il s'agit d'évaluer en se basant sur les études à propos de l'util isation des statines en traitement chronique pour la prévention cardiovasculaire,si certains effets ne pourraient pas également être uti les en prévention de certains cancers. Ensu ite. dans la deuxième partie de ce mémoire. C'est à la période périopératoire que l'on sïntéressera. Cette période est une période à risques et comporte de nombreux changements physiopathologiques. Il s'agit donc d'évaluer si les données de la littérature supportent l'usage des statines durant cette période, et ce dans la prévention cardiovasculaire comme en prévention de récidive du cancer.

Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors --- Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductases

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La synthèse de glycogène et la lipogenèse sont stimulées par le gonflement cellulaire induit pas la glutamine. Ceci suggère que le gonflement pourrait jouer un rôle anabolique général et s’appliquer à d’autres voies anaboliques telle que la synthèse de cholestérol. Cette hypothèque est renforcée par le fait que l’enzyme-clé de cette voie métabolique, l’HMG-CoA réductase, est comme l’ACC activée par une protéine phosphatase de type-2A et inactivée par l’AMP-PK. Dès lors, par analogie avec l’ACC, l’HMG-CoA réductase pourrait être un substrat pour la GAPP et donc être activée par incubation des hépatocytes en présence de glutamine. Cette hypothèse a été testée au cours de ce mémoire

Hepatocytes --- Acetyl-CoA --- Carboxylase --- Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors

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Cardiovascular diseases (CVD) are a major public health problem that affects a growing number of individuals worldwide. They are the leading cause of mortality and human morbidity.This represents nearly 30% of annual deaths, over 17, 5 million in 2012.If current trends continue, that number will reach according to the WHO 20 million deaths in 2015: deaths due mainly to heart attacks. In Belgium cardiovascular mortality is estimated at 45 % of total mortality: that is to say a Belgian in every two! Prevention of CVD is therefore a national and even international public health priority. Economically, the estimated cost of CVD management in Europe is over 192 billion euros in 2008. From then on, it is essential to have a rational, economical and realistic approach to combat this scourge. The relationship between the incidence of cardiovascular events and disturbance of the lipid profile (dyslipidemia) is clearly established. Currently, statins are considered the most effective drug therapy to lower serum cholesterol levels. In 2013, over 1,5 million Belgians have used statins, 13 % of the population. So these hypocholestereolamics are the most take medications in the Belgian national market! In 70-79 age brackets, the consumption of this class of drugs is around 50%, namely one in two. The purpose of this paper is to study the impact of the introduction of generic statins on consumption and on Belgian reimbursement criteria. In this work, a brief reminder of CVD, hypocholesterolemia and statins will be realized in the introduction. The study of the main guidelines governing statin prescriptions, as well as analysis of the evolution of their consumption will be developed later. This paper will be finally closed with a discussion of important points and a personal opinion. Les maladies cardio-vasculaires (MCV) sont un problème de santé publique majeur qui touche un nombre croissant d'individus dans le monde. Elles sont la première cause de mortalité et de morbidité humaines. Cela représente près de 30% des décès annuels, soit plus de 17,5 millions en 2012. Si les tendances actuelles se confirment, ce nombre atteindra selon l'OMS les 20 millions de morts en 2015 : des décès principalement causés par des crises cardiaques. En Belgique la mortalité cardio-vasculaire (CV) estestimée à 45% de la mortalité totale : soit près d'un belge sur deux ! La prévention des MCV est donc une priorité de santé publique nationale et même internationale. Sur le plan économique, on estime le coût de la prise en charge des MCV en Europe à plus de 192 milliards d'euros en 2008. Dès lors, il est primordial d'avoir une approche rationnelle, économique et réaliste pour combattre ce fléau. La relation entrel'incidence d'évènements cardio-vasculaires et la perturbation du profil lipidique (dyslipidémie) est clairement établie. Actuellement, les statines sont considérées comme le traitement médicamenteux le plus efficace pour diminuer les taux sériques de cholestérol. En 2013 plus de 1,5 million de belges ont consommé des statines,soit 13% de la population.Ainsi ces hypocholestérolémiants sont les médicaments les plus consommés du marché national belge ! Chez les 70-79 ans,cette classe de médicaments avoisineles 50%, soit une personne sur deux. Le but de ce mémoire est d'étudier l'impact de l'introduction des génériques des statines sur la consommation et sur les critères de remboursement belges. Lors de ce travail, un bref rappel des MCV, de l'hypercholestérolémie et des statines sera réalisé en introduction. L'étude des principales guidelines régissant les prescriptions des statines, ainsi que l'analyse de l'évolution de leur consommation sera développée par la suite. Ce mémoire sera finalement clôturé par une discussion des points importants et d'un avis personnel.

Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors --- Insurance, Health, Reimbursement

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To assess the impact of the use of statins during the pre-operative period on the prognosis of the apparition of distant metastases, locoregional recidivism, and the global survival of patients undergoing thoracic surgery for a non-small cell lung cancer, stage I or II, with clean resection margins mirco- and macroscopically. Also, to assess the other peri-operative and clinical factors influencing these patient's prognosis. A retrospective study was conducted on 326 patients treated in the university clinics of Saint Luc between December 1993 and December 2004.13 patients received a treatment by statins during the pre-operative period, or 3,99 % of the sample. 313 patients didn't receive a treatment by statins during the pre-operative period, or 96,01%. The statistic tests were fully realized by the program STATISTICA (data analysis software system) 7th version (Statsoft Inc. 2004, Tulsa). A descriptive study was conducted via the Student t test, and the significative p-value values were verified by the exact Fisher test. A univariate analysis was conducted following the Cox regression model for the three types of prognosis. The survival whithout distant metastases apparition and the global survival with or whithout the use of statins during he pre-operative period, were analyzed by the Kaplan-Meier method. Finally, a multivariate analysis with Cox regression model was conduced for the prognosis of the apparition of distance metastasis and the global survival. The analysis shows a higher pre-operative inflammatory status in the patients having received a treatment by statins during the pre-operative period, The inflammation is also higher for these patients during the first and second post-operative day. The patients having been treated by statins during that period. None of the analysis conducted showed an involvement of the treatment by statins on the prognosis of apparition of distant metastasis, locoregional recidivism, and on the global survival. The results of this study don't show any significative involvement on patient's prognosis by the treatment of statins during the pre-operative period. However, the studied groups weren't fairly balanced. For a next study, the cohort of studied patients will have to be chosen according to the period during which the surgical intervention happened and the data collected regarding the use of statins must be on a national level. Évaluation de l'impact de l'utilisation de statines lors de la période pré-opératoire sur le pronostic d'apparition de métastases à distance, de récidive locorégionale, et de survie globale chezdes patients bénéficiant d'une chirurgie thoracique dans le cadre d'un cancer pulmonaire non à petites cellules primaire, de stade l ou Il, avec marges de résection saines micro - et macroscopiquement. Evaluation des autres facteurs peri-operatoires et cliniques influençant le pronostic de ces patients.Méthodes : Une étude rétrospective a été réalisée sur 326 patients pris en charge aux cliniques universitaires Saint Luc entre décembre 1993 et décembre 2004. 13 d'entre eux ont reçu un traitement par statines lors de la période pré-opératoire, soit 3,99% de l'échantillon. 313 patients n'ont pas reçu de traitement par statines lors de la période pré-opératoire, soit 96,01%.Les tests statistiques ont intégralement été réalisés par le programme STATISTICA (data analysis software system) 7e version (Statsoft Inc. 2004, Tulsa, OK).Une étude descriptive a été réalisée selon le test de Student, et les valeurs de p-value significatives ont été vérifiées par le test exact de Fisher. Une étude univariée a été réalisée suivant le modèle de régression de Cox pour les trois types de pronostics. La survie sans apparition de métastases à distance ainsi que la survie globale selon la prise ou non de statines lors de la période pré-opératoire ont été analysées par la méthode de Kaplan-Meier. Enfin, une étude multivariée selon le modèle de Cox a été réalisée pour le pronostic d'apparition de métastases à distance et pour la survie globale.Résultats : L'analyse met en évidence un statut inflammatoire pré-opératoire plus élevé chez les patients ayant reçu un traitement par statines lors de la période pré-opératoire. L'inflammation est également plus élevée pour ces patients le premier jour post-opératoire et le deuxième jour post­ opératoire. Les patients traités par statines durant la période pré-opératoire sont plus âgés que les patients n'ayant pas reçu de traitement par statines lors de cette période. Aucune des analyses effectuées ne met en évidence une implication de la prise des statines sur le pronostic d'apparition de métastases à distance, de récidive locorégionale, et de survie globale.Discussion : Les résultats de cette étude ne montrent aucune implication significative sur le pronostic du traitement par statines lors de la période pré-opératoire. Cependant, les groupes étudiés n'étaient pas équitablement balancés. Pour une prochaine étude, la cohorte de patients étudiés devra être choisie en fonction de la période durant laquelle a eu lieu l'intervention chirurgicale et des données récoltées concernant l'utilisation de statines au niveau national.

Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors --- Pulmonary Surgical Procedures --- Lung Neoplasms

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Chronic postoperative pain is an important clinical issue, which can have a big impact on the quality of life of operated patients. Neuropathic pain – i.e. pain associated with an injury or a disease of the somatosensory nervous system – are the most disabling, which is why the following paper will focus on that kind of pain. As statins possess anti-inflammatory properties, a link between neuropathic pain and the statin intake can be established. Indeed statins reduce the expression and function of pro inflammatory cytokines, inhibit macrophage migration and decrease the expression of Toll-like receptors (located on glial cells) during a nerve injury. An effect of statins in prevention of chronic postoperative pain might thus be hypothesized. Studies show a certain degree of evidence in animals but this remains to be demonstrated in humans. Many studies have to be carried out with the human population, starting with a retrospective study followed by a prospective randomized controlled trial. However they are difficult to implement and require a huge amount of time. If upcoming trials succeed in demonstrating that statins are able to prevent chronic postoperative pain it would considerably improve the quality of life for the patients and also significantly decrease the cost for the society. Les douleurs chroniques postopératoires sont un problème clinique important et peuvent avoir des répercussions importantes en termes de qualité de vie. Les douleurs neuropathiques, c'est-à-dire des douleurs liées à une lésion ou une maladie du système nerveux somato-sensoriel sont les plus invalidantes. C'est pourquoi ce mémoire se focalise sur ce type de douleurs.Grâce aux propriétés anti-inflammatoires des statines, des liens ont pu être établis entre ces douleurs neuropathiques postopératoires et la prise de statines. En effet, les statines peuvent principalement réduire l 'expression et la fonction des cytokines libérées, inhiber la migration des macrophages et diminuerl'expression des Toll-like récepteurs situés sur les cellules gliales lors d 'une lésion nerveuse. Une hypothèse sur l'effet des statines en prévention des douleurs chroniques postopératoires peut être émise. Des études montrent un certain degré d'évidence chez les animaux mais ceci reste encore à démontrer chez l'humain.De nombreuses études doivent être mises en œuvre chez l'humain, en commençant par une étude rétrospective suivie d 'une étude prospective randomisée contrôlée. Elles sont, cependant, difficiles à mettre en place et demandent un temps considérable.Si les futures études arrivent à démontrer que ces statines peuvent prévenir les douleurs chroniques postopératoires, la qualité de vie des patients en serait fortement améliorée et les coûts pour la société nettement diminués.

Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors --- Chronic Pain --- Postoperative Complications