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Cibler les mécanismes conférant une résistance aux cellules tumorales vis-à-vis du système immunitaire de l’hôte, figure aujourd’hui parmi les stratégies thérapeutiques les plus prometteuses. Ces mécanismes de résistance impliquent très souvent l’induction de différentes enzymes tolérogènes. Parmi celles-ci, l’arginase 1 apparaît comme une nouvelle cible particulièrement intéressante dans ce type d’immunothérapie anti-cancer. L’arginase est une enzyme métabolisant la L-arginine en L-ornithinine et urée. Dans les cellules humaines, il en existe deux isoformes : l’Arg-1 et l’Arg-2. L’Arg-1 est la dernière enzyme du cycle de l’urée, dont le rôle principal est la détoxification des ammoniums. Outre ce rôle fondamental ; elle a été retrouvée surexprimée chez les patients cancéreux ; chez qui elle provoque une profonde détérioration des fonctions immunitaires des lymphocytes T. Elle est ainsi un acteur important de la croissance et l’invasion tumorale. À ce jour, cependant, très peu d’inhibiteurs dont aucun sélectif ont été rapportés. Le travail présenté ici s’inscrit dans un projet de recherche d’inhibiteurs sélectifs et réversibles de l’Arg-1. Pour ce faire, deux stratégies ont été menées en parallèle. La première stratégie a consisté dans l’étude du motif 2-amino-5bromothiazole ayant montré une activité sur l’Arg-1 lors de recherches précédentes. Une librairie d’analogues a pour cela été synthétisée selon une méthode innovante, mise au point au laboratoire. Pour la seconde stratégie, basée sur la conception de nouveaux outils pharmacologiques à partir de fragments, plusieurs chimiothèques ont été criblées. L’évaluation pharmacologique des molécules a été réalisée à l’aide d’un test enzymatique radioactif utilisant de la L-arginine - [14C], lui-même développé dans le cadre de ce projet. Targeting tumor immune escape mechanisms is today one of the most promising therapeutical strategies for future cancer treatment. These escape mechanisms often involve the induction of different tolerogenic enzymes, capable of creating an immunosuppressive microenvironment. Among these, arginase 1 is an emerging and particularly interesting target for this kind of cancer immunotherapy.Arginase metabolizes L-arginine into L-ornithine and urea. lt is found in human cells as two isoforms: Arg-1 and Arg-2. Its first isoform, Arg-1, is the fast enzyme of the urea cycle, whose main purpose is the detoxification of ammonia. Besides this fundamental rote, Arg-1 was found overexpressed in cancer patients, in whom it leads to a profound impairment of T-cell immune functions. lt is thus an important actor in tumor invasion and growth. However, to this day, very few inhibitors have been reported, none of them is selective.The work presented herein is part of a project aiming to discover novel selective and reversible Arg-1 inhibitors. To do so, two strategies were carried out in parallel. The first strategy consisted in the study of 2-amino-5-bromothiazol e analogues, as these compounds have showed some inhibitory activity on Arg-1 during previous research. Thus, a small library of these compounds was synthetized using an innovative synthesis mechanism developed in the laboratory. For the second strategy, based on fragment-based drug design, several compound libraries have been successfully screened. The pharmacological evaluation of tested molecules was performed using a radioactive enzymatic assay, using [14C]-L-arginine, developed within this project.

Arginase --- Neoplasms

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Arginine is the enzyme responsible for the degradation of L-arginine. It hydrolyses L-arginine to L-orthinine and urea. Human arginase exists under 2 isoforms. Arginase I it’s a cytosolic enzyme that primarily expressed in the liver contributes to ureagenesis while arginase II is a mitochondrial enzyme, widely expressed in many tissues. It is possible to act on the arginase with several studies of inhibitors. The arginase and the NO synthase shares the same substrate, L-arginine, hence a competition between the two enzymes. The coexpression of these enzymes raised questions about the regulation of arginine through these pathways in pathologies. Through sexual dysfunction, allergic asthma and diabetic retinopathy, the behavior of the enzyme as well as its interest as a therapeutic target has been studied. In sexual dysfunction and especially erectile dysfunction, arginase inhibitors could compete with phosphodiesterase V inhibitors whereas they would be a novel treatment for female sexual arousal disorders. At the level of allergic asthma, a patent on the use of arginase inhibitors in the treatment of asthma and allergic rhinitis has been deposited because of their efficacy through animal studies. Arginase is a potential target too for treatment for early signs of diabetic retinopathy, which differs from conventional treatments that act on late signs of the disease. L’arginase est l’enzyme responsable de la dégradation de la L-arginine. Elle hydrolyse la L-arginine en L-orthinine et en urée. L’arginase chez l’homme existe sous 2 isoformes. L’arginase I est une enzyme cytosolique qui principalement exprimée dans le foie contribue à l’uréogenèse tandis que l’arginase II est une enzyme mitochondriale, largement exprimée dans de nombreux tissus. Il est possible d’agir sur l’arginase avec plusieurs séries d’inhibiteurs. L’arginase et la NO synthase partage le même substrat, la L-arginine, d’où une compétition entre les deux enzymes. La co-expression de ces enzymes a suscité des questions concernant la régulation de l’arginine à travers ces voies dans des pathologies. À travers la dysfonction sexuelle, l’asthme allergique et la rétinopathie diabétique, le comportement de l’enzyme ainsi que son intérêt en tant que cible thérapeutique a été étudié. Dans la dysfonction sexuelle et en particulier la dysfonction érectile, les inhibiteurs de l’arginase pourraient rivaliser avec les inhibiteurs de la phosphodiestérase V alors qu’ils seraient un traitement inédit pour les troubles liés à l’excitation féminine. Au niveau de l’asthme et de la rhinite allergique a été déposé en raison de leur efficacité à travers des études animales. L’arginase est aussi une cible potentielle en vue d’un traitement pour les signes précoces de la rétinopathie diabétique, ce qui diffère des traitements conventionnels qui agissent sur les signes tardifs de la maladie.

Arginase --- Sexual Dysfunction, Physiological --- Asthma --- Diabetic Retinopathy