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Atherosclerosis and its complications are the first cause of death in our countries. A complication of this disease is intermittent claudication witch is a manifestation of a more general state: peripheral arterial disease. Endothelial dysfunction is a mechanism involved in the development of atherosclerotic lesions. In this work, we first tried to develop a mouse model of intermittent claudication to enable a better understanding of pathological mechanisms and to enable to test new therapeutic targets. In the second part of this work, we studied the effect of modulation of the thromboxane pathway on the vascular tone.
To develop this model, we used apolipoprotein E knock-out mice (ApoEKO) fed with a western-type diet. Mice undewent surgery for the placement of a cuff on the femoral artery. Analysis of our model was based on various parameters: posterior limb perfusion analyzing by laser Doppler technology, arterial stenosis assessment by immunohistochemistry, and gait and physical capability measurements. We also meant to observe an endothelial dysfunction in this model using tension myograph. Finally, we studied the modulation of endothelial dysfunction in response to an established treatment: (cilostazol) and to an experimental treatment: (BM-573). We also analysed the antagonist effect of BM-573 on the vascular tone using an agonist of the thromboxane receptor, U46619.
Our model shows that stenosis is not sufficient to impair blood perfusion and gait. The results concerning endothelial dysfunction are more significant: the ApoEKO mice fed with a western-type diet show an endothelial dysfunction. Unfortunately, neither the cilostazol nor the BM-573 could overcome this dysfunction, although additional experiments must be completed to confirm these results. We Nevertheless report the antagonist effect of BM-573 on vessel contraction by in vivo and in vitro studies, and found this antagonism to be non-surmountable L’athérosclérose est une maladie dont l’ensemble des complications est la première cause de mortalité dans les pays industrialisés. Une des complications de cette pathologie est la claudication intermittente qui se manifeste suite à une condition plus générale : la maladie artérielle périphérique (PAD). Un des mécanismes physiopathologiques impliqués dans le développement de la lésion athéromateuse est la dysfonction endothéliale. Dans ce travail, nous avons dans un premier temps essayé de mettre au point un modèle de claudication intermittente pour permettre de mieux en comprendre les mécanismes physiopathologiques et pouvoir déduire de nouvelles cibles thérapeutiques pour l’avenir. Dans le second volet de cette étude nous avons étudié, sur ce même modèle de souris, les effets de la modulation de la cascade de l’acide arachidonique, et plus particulièrement du thromboxane (TxA2), sur le tonus vasculaire.
Afin de mettre au point notre modèle nous avons utilisé des souris génétiquement déficientes en apolipoprotéine E, alimentées avec une nourriture enrichie au cholestérol et sur lesquelles une gaine péri vasculaire a été placée sur l’artère fémorale. L’analyse du modèle s’est faite par différents paramètres : la perfusion des membres inférieurs par laser Doppler, la sténose artérielles par coupes immuno-histologiques et l’analyse de la démarche ainsi que les capacités d’exercices. Finalement, nous avons essayé de caractériser une dysfonction endothéliale par myographie et nous avons étudié cette dysfonction endothéliale en réponse à un traitement connu (le cilostazol) et en développement (le BM573). Afin d’étudier les effets de la modulation de la cascade du thromboxane sur le tonus vasculaire, nous avons étudier ce tonus en réponse à un agoniste du récepeteurs au TxA2 (TPr), le U46619, et à un antagoniste de ces TPr, le BM573 par myographie.
Les résultats de la mise au point de notre modèle montrent que la sténose est présente, mais elle ne semble pas suffisante pour diminuer le flux sanguin et engendrer une claudication. Les résultats sur la caractérisation d’une dysfonction endothéliale dans notre modèle montrent que les souris ApoEKO alimentées avec un régime enrichit en cholestérol montrent une tendance de dysfonction endothélial. Cependant nous n’avons pu conclure que le cilostazol ou le BM-573 ne restauraient cette dysfonction. Nous avons pu mettre en évidence l’antogonisme du BM-573 in vivo et in vitro et nous avons démontré qu’il s’agissait d’un antagonisme non-surmontable

Atherosclerosis --- Intermittent Claudication --- Prostaglandins --- Arachidonic Acids --- Mice

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Immunology. Immunopathology --- Animal biochemistry --- ARACHIDONIC ACIDS --- HYPERSENSITIVITY --- IMMUNE SYSTEM --- METABOLISM

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Arachidonic acid --- Atherosclerosis --- Arachidonic Acids --- Arteriosclerosis --- Arteriosclerosis --- Metabolism --- Congresses --- Etiology --- Congresses --- metabolism --- etiology

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Neuropathology --- Human biochemistry --- Arachidonic Acids --- Nervous System --- Nervous System Physiological Phenomena. --- 577.125 --- 616.8 --- Nervous System Physiological Concepts --- Nervous System Physiological Phenomenon --- Nervous System Physiological Process --- Physiology, Nervous System --- Nervous System Physiologic Processes --- Nervous System Physiological Processes --- Nervous System Physiology --- System Physiology, Nervous --- metabolism. --- physiopathology. --- physiology. --- Lipid metabolism. Lipoid metabolism. Fatty-acid metabolism --- Neurologie. Neuropathologie. Zenuwstelsel. Neurologische aandoeningen --- physiology --- Arachidonic acid --- Nervous system --- ARACHIDONIC ACIDS, metabolism --- ARACHIDONIC ACIDS, physiology --- ARACHIDONIC ACIDS, physiopathology --- NERVOUS SYSTEM, metabolism --- NERVOUS SYSTEM, physiology --- NERVOUS SYSTEM, physiopathology --- Metabolism --- Congresses. --- Pathophysiology --- 577.125 Lipid metabolism. Lipoid metabolism. Fatty-acid metabolism --- Arachidonic acids, metabolism --- Arachidonic acids, physiology --- Arachidonic acids, physiopathology --- Nervous system, metabolism --- Nervous system, physiology --- Nervous system, physiopathology --- Nervous System Physiological Phenomena --- Organs (Anatomy) --- Neurosciences --- Eicosatetraenoic acid --- Eicosanoids --- Metabolism&delete& --- Congresses --- Pathophysiology&delete& --- metabolism --- physiopathology --- Physiology [Pathological ] --- ARACHIDONIC ACIDS --- NERVOUS SYSTEM --- METABOLISM

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Arachidonic acid --- Immune response --- Immunopharmacology --- Prostaglandins --- Arachidonic Acids --- Prostaglandins --- Metabolism --- Regulation --- metabolism --- immunology --- Man --- Immune reactions --- Role of prostaglandins