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L'hypoxie est un trait caractéristique de la majorité des tumeurs.Deux types d'hypoxie ont été mis en évidence : l'hypoxie chronique et l'hypoxie aiguë, aussi appelée hypoxie intermittente.Celle-ci est associée à une résistance plus élevée des cellules tumorales aux traitements antitumoraux conventionnels. La première partie de ce mémoire a permis de démontrer que l'hypoxie intermittente, caractérisée par des périodes d'hypoxie et de réoxygénation successives, conférait également un avantage de survie aux cellules endothéliales des vaisseaux tumoraux, étendant ainsi le concept de résistance à la vascularisation tumorale. La protéine HIF-1 a (ou plus exactement son accumulation au fil des cycles d'hypoxie) s'est révélée être le médiateur clé de ce shift phénotypique des cellulesendothéliales.Nous avons par ailleurs pu mettre en évidence deux modes de régulation de la protéine Hlf-la. Nos expériences ont, d'une part, clairement montré que l'hypoxie intermittente conduisait à la phosphorylation d'enzymes clés (telles que Akt et eNOS) régulant l'expression de HIF-la au sein des cellules endothéliales. L'utilisation d'inhibiteurs pharmacologiques a pennis d'identifier le rôle clé de la voie de PI3K/Akt dans la stabilisation de HIF-la pendant l'hypoxie intermittente. D'autre part, une augmentation de la consommation en oxygène des cellules endothéliales suite à l'hypoxie intermittente a été identifiée. Celle-ci conduit également, via une diminution de l'oxygène disponible, à la stabilisation de HIF-la.Enfin, nous avons observé qu'un inhibiteur de la NO synthase endothéliale exacerbait ces effets en augmentant encore l'accumulation de HIF-la en réponse à l'hypoxie intermittente. Nos données nous ont aussi permis d'illustrer l'intérêt de combiner un inhibiteur de NOS à un inhibiteur de la voie de PI3K/Akt afin de favoriser les effets anti-angiogéniques du premier et cytotoxiques du second.Les cellules endothéliales des vaisseaux tumoraux sont également directement influencées par les traitements anticancéreux administrés et pourraient donc constituer des marqueurs de la réponse à ces traitements. Plus précisément, les cellules endothéliales circulantes (CEC) et les cellules endothéliales progénitrices (CEP) retrouvées dans la circulation périphérique à la suite de dommages et/ou remodelage vasculaires pourraient constituer une source intéressante de biomarqueurs.Les données accumulées dans la seconde partie de ce mémoire fournissent les premiers éléments nécessaires à la validation future de cette approche au laboratoire.Un protocole permettant l'isolement d'ARNm de bonne qualité à partir de cellules sanguines a été mis au point. Nous avons ensuite démontré la puissance de la méthode de PCR en temps réel à étecter une très faible quantité de cellules endothéliales dans le sang.Enfin, bien que cette de soit encore très préliminaire, ces protocoles ont été exploités et ont permis de mettre en évidence une tendance à l'augmentation du nombre de cellules circulantes endogline-positives (et donc de nature endothéliale) après chimiothérapie et une réduction de celles-ci après radiothérapie.Ce mémoire renforce donc le positionnement des cellules endothéliales des vaisseaux tumoraux comme cibles des traitements anticancéreux mais aussi biomarqueurs potentiels de leur efficacité.

Cell Hypoxia --- Antineoplastic Protocols --- Endothelial Cells

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In human solid tumors, nodal status is the most important prognostic indicator for patient outcome. Recent developments in the sentinel lymph node concept have resulted in new procedures to define the first draining node as the primary gateway through which the cancer will spread. In From Local Invasion to Metastatic Cancer: Involvement of Distant Sites Through the Lymphovascular System, a panel of international authorities takes an in-depth look at the role of the lymphovascular system in the spread of cancer. The authors summarize the findings of the Second International Symposium on Cancer Metastasis: Basis for Rational Therapy summit. Specifically, the book presents important developments in the biology and clinical understanding of cancer metastasis, describes the relationship between tumor microenvironment and proliferation, and defines the process of lymphangiogenesis and angiogenesis with special reference to cancer metastasis. From Local Invasion to Metastatic Cancer: Involvement of Distant Sites Through the Lymphovascular System provides oncologists, radiologists, and cancer researchers the necessary information to study and develop new strategies to curb the process of metastasis.

Lymphatic Metastasis -- Congresses. --- Metastasis. --- Oncology --- Medicine --- Health & Biological Sciences --- Metastasis --- Lymphangiogenesis --- Congresses --- Neovascularization, Pathologic --- Neoplasm Invasiveness --- Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols --- Lymphatic Metastasis --- Organogenesis --- Neoplasm Metastasis --- Publication Formats --- Antineoplastic Protocols --- Neoplastic Processes --- Metaplasia --- Drug Therapy, Combination --- Pathologic Processes --- Embryonic and Fetal Development --- Clinical Protocols --- Publication Characteristics --- Neoplasms --- Drug Therapy --- Morphogenesis --- Therapeutics --- Pathological Conditions, Signs and Symptoms --- Diseases --- Analytical, Diagnostic and Therapeutic Techniques and Equipment --- Growth and Development --- Physiological Processes --- Physiological Phenomena --- Phenomena and Processes --- Lymphatic metastasis. --- Oncology. --- Medicine. --- Radiotherapy. --- Pathology. --- Surgical oncology. --- Medicine & Public Health. --- Surgical Oncology. --- Tumors --- Lymphatics --- Cancer --- Oncology  . --- Disease (Pathology) --- Medical sciences --- Medicine, Preventive --- Radiation therapy --- Electrotherapeutics --- Hospitals --- Medical electronics --- Medical radiology --- Therapeutics, Physiological --- Phototherapy --- Oncologic surgery --- Oncological surgery --- Surgical oncology --- Radiological services --- Excision --- Treatment --- Cancer metastasis --- Lymphovascular system