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Le profil agoniste partiel de l'aripiprazole sur les récepteurs dopaminergique a en premier lieu été démontré sur un modèle cellulaire en mesurant l'accumulation d'AMPc. Cependant, sur le tissu le profil agoniste partiel de cette substance n'a toujours pas pu être confirmé malgré les nombreux essais biochimiques et les variations de conditions expérimentales. Il est suggéré que la réponse fonctionnelle de l'aripiprazole dépend fortement de l'environnement expérimental.En se basant sur cette hypothèse, nous avons choisi d'étudier l'influence des substances hétérologues sur la réponse dopaminergique sur des membranes de striatum de rats. En effet, il y a de plus en plus d'évidence que certaines substances endogènes telles que les substances adénosinergiques, glutamatergiques et cannabinoïdes ont un impact sur de nombreuses pathologies telles que la schizophrénie et la maladie de Parkinson. Notre hypothèse de travail est que les substances non dopaminergiques pourraient modifier laréponse fonctionnelle des ligands dopaminergiques et pourraient avoir un impact sur le profil agoniste partiel de l'aripiprazole.Nos résultats montrent que les substances adénosinergiques sont capables de modifier la réponse fonctionnelle des ligands dopaminergiques mais celles-ci sont aussi capables de révéler le profil agoniste partiel de l'aripiprazole. Nous insistons encore une fois sur le fait que le profil pharmacodynamique de l'aripiprazole peut être affecté par des modifications de l'environnement cellulaire tels que une co-incubation ou un prétraitement avec des substances non dopaminergiques. Ces résultats révèlent l'importance thérapeutique à cibler des voies non dopaminergiques pour moduler la réponse des antipsychotiques. The partial agonist profile of the novel antipsychotic aripiprazole at D2 receptors was first demonstrated in cellular models by measuring cAMP accumulation. However, on animal tissues, several biochemical assays and experimental conditions failed to unravel the partial agonist profile of aripiprazole. lt was suggested that the functional response to aripiprazole was highly dependent on the experimental paradigm . Herein, the influence of heterologous substances on dopaminergic response was examined on rat brain membranes. Indeed, increased evidences suggest that endogenous compounds such as serotonin, adenosine and glutamate may have an impact in numerous dopaminergic diseases, such as schizophrenia and Parkinson's disease. Our working hypothesis is that non dopaminergic compounds may modify the functional response to dopamine ligands and have an impact on the partial agonist profile of aripiprazole. Our results show that some non-dopaminergic substances are able to unravel the partial agonist profile of aripiprazole in a concentration-dependent manner. In contrast, those substances do not modify the response to either dopamine or (-)-3PPP (a low efficacy partial agonist). Our data suggest that the partial agonist profile of aripiprazole can be evidenced ex vivo on rat brain membranes. Moreover, we have emphasized once again the particular pharmacodynamics profile of aripiprazole which can be affected by a modification of cellular environment such as co-incubation or a pretreatment with non-dopaminergic compounds. These data highlight the importance of therapeutically targeting non dopaminergic pathways in order to modulate the responses to antipsychotic. More generally, heightened attention should be given to drug interactions especially with compounds showing complex functional profile like aripiprazole.

aripiprazole --- Antipsychotic Agents --- Antipsychotic Agents

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This memoir discusses the current treatment of schizophrenia. Schizophrenia is a severe psychiatrie illness whose symptoms result in inappropriate behavior in which thought, perceptions , and actions of the subject are disrupted. The main symptoms of schizophrenia are positive symptoms which consist of active productions of the mind such as hallucinations, delusions... And the negative symptoms which consistsof a reduction reaction, such as a lack of energy, social withdrawal, reduced expression... Positive symptoms are the result of an overactive dopaminergic neurotransmission in the mesoli mbic pathway, while negative symptoms are the result of a hypo activity of the dopaminergic transmission in the mesocortical pathway. The etiology of schizophrenia is not fully understood, however it is known that there is a genetic component and that the intervention of environmental factors play a very important role. If the disease is treated more quickly it helps to improve the prognosis.Antipsychotics or neuroleptics, typical and atypical, are the basic treatment of schizophrenia; the association with psychological support is needed and is essential for the treatment of schizophrenia. Neuroleptics act as antagonists of dopamine receptors. Their main side effects consists of extrapyramidal effects such as dyskinesias, Parkinson syndromes and akathisias well as metabolic effects such as weight gain, diabetes, dyslipidemia and endocrine effects such as hyperpro lactinemia.Currently the debate is restarted on the difference in efficacy between the existing first­ generation antipsychotics and second-generation in the current meta-analysis we can conclude in the non-superiority of ASG but equivalence in terms of efficacy of APG and ASG. As well as an equivalence in efficacy between the ASG.

Schizophrenia --- Antipsychotic Agents

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Antipsychotic Agents --- pharmacology

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Amisulpride, an atypical antipsychotic with a very interesting pharmacodynamic profile, is now used more and more within depression treatment as a second-choice molecule, in the case of patients not responding ideally to classical antidepressives. Amisulpride is an antagonist of 02 and 03 dopaminergic receptors, with a particular specificity towards the limbic system. More scientists describe this molecule more as a partial agonist of those receptors, especially when used at a low dosage. Its mechanism of action is double. It is mostly used at high dose for schizophrenia treatment where insuring to stop dopamine production while when used at low dosage it increases dopamine release which is the reason to use it that way when depressive troubles occur. This molecule is as well a strong inhibitor of the serotoninergic receptor 5-HT7, the latest serotoninergic receptor that has been described. This receptor plays a very important role within the circadian rhythm regulation, as well as mood, sleep and thermoregulation, and depressive behaviors. Inhibiting this receptor is particularly indicated to treat accordingly depression, which action has been proved by several scientific studies. Above that effect, its modulation is very fast which allows getting approximatively within a week significant benefits of the treatment whereas classical antidepressives will need more time to get results. Due to this unique and interesting profile, as well as its very low risk of side effects when used at low dosage, and finally its very good tolerance, amisulpride is a very interesting second choice treatment in case of patients suffering of depression and needing a more adequate treatment. It is now proved that using amisulpride in association with classical antidepressives is twice more effective. L'amisulpride, un antipsychotique atypique au profil pharmacodynamique très intéressant est aujourd'hui utilisé de plus en plus souvent dans le traitement de la dépression comme molécule de second choix, chez des patients où lesantidépresseurs classiques n'ont pas été suffisamment efficaces. L'amisulpride est un antagoniste des récepteurs dopaminergiques 02 et 03 avec une spécificité pour le système limbique, on parle même maintenant qu'il s'agit plutôt d'un agoniste partiel de ces récepteurs, surtout à faible dose. Son mode d'action est double. A forte dose, il est utilisé dans le traitement de la schizophrénie et il bloque la libération de la dopamine tandis qu'à faible dose, il augmente la libération de la dopamine et est utilisé dans le traitement des troubles dépressifs. Cette molécule est également un puissant inhibiteur du récepteur sérotoninergique 5-HT7, le dernier récepteur sérotoninergique à avoir été étudié. Ce récepteur joue un rôle très important dans la régulation du rythme circadien, de l'humeur, du sommeil, de la thermorégulation et des comportements dépressifs. L'inhiber est donc une cible très intéressante pour le traitement de la dépression, ce qui a d'ailleurs été prouvé par plusieurs études. Sa modulation est en plus très rapide ce qui permet aux effets thérapeutiques positifs du traitement d'apparaitre après une semaine environ, contrairement au plus long délai d'action des antidépresseurs classiques. Avec ce profil unique et intéressant, son faible risque d'effets indésirables à faible dose et sa très bonne tolérance auprès des patients, l'amisulpride est un traitement de second choix intéressant dans la dépression chez des patients où les antidépresseurs classiques n'ont pas été suffisants. Il a également été prouvé que son usage en association avec des antidépresseurs classiques était doublement efficace.

Antipsychotic Agents --- Depressive Disorder, Major

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To date, there is a lack of available and effective therapeutic agents to treat bipolar depression. Patients suffering from resistant major depression reach a complete remission only in 35% of cases. The consequences of non-remission are significant for the patient (suicide, functional impairment). New treatment strategies are necessary in these two types of pathologies. Atypical neuroleptics seem to be very good candidates, thanks to their antidepressive and mood-stabilizing properties. The atypical neuroleptics concerned are olanzapine and quetiapine. Their antidepressive properties are obtained by various mechanisms, in particular by the antagonism of serotoninergic receptors 5-HT2A, dopamine D2 and a2-adrenergic. In bipolar depression, studies show that quetiapine has proved its effectiveness in monotherapy treatment, as well as olanzapine in combination with an antidepressant. These are well tolerated, and present no risk of precipitating a switch to mania. For resistant major depression, quetiapine or olanzapine in adjunct with an antidepressant was more effective than placebo but also more effective than an antidepressant monotherapy. Aripiprazole also shows some effectiveness. The significant unwanted effects of atypical neuroleptics have to be weighed up against the risks of a non-treated depression. Olanzapine and quetiapine’s risk/benefit balance seems to support their use in bipolar and resistant major depression A ce jour, les agents thérapeutiques disponibles pour traiter la dépression bipolaire sont peu nombreux et manquent d’efficacité. Les patients souffrant de dépression unipolaire résistante n’atteignent la rémission complète que dans 35% des cas. Les conséquences d’une non- rémission sont significatives pour le patient (suicide, impotence fonctionnelle,...). De nouvelles stratégies de traitement sont nécessaires dans ces deux types de pathologies. Les neuroleptiques atypiques semblent être de bons candidats, car ils possèdent des propriétés antidépressives et stabilisatrices de l’humeur. Les principaux neuroleptiques atypiques concernés sont l’olanzapine et la quétiapine. Leurs propriétés antidépressives sont obtenues par différents mécanismes, notamment par l’antagonisme sérotoninergique 5-HT2A, dopaminergique D2 et noradrénergique Œ2. Dans la dépression bipolaire, les études montrent que la quétiapine a fait ses preuves en monothérapie, ainsi que l’olanzapine en combinaison avec un antidépresseur, tout en montrant une bonne tolérance, sans risque de précipiter l’humeur vers la manie. Concernant la dépression unipolaire résistante, l’addition de la quétiapine ou de l’olanzapine à un antidépresseur a prouvé son efficacité, en comparaison à un placebo mais aussi à un antidépresseur seul. L’aripiprazole montre également une efficacité. Les effets indésirables non-négligeables des neuroleptiques sont à mettre en balance avec les risques d’une dépression non-traitée efficacement. La balance bénéfice/risque de l’olanzapine et de la quétiapine semble en faveur de leur utilisation dans la dépression bipolaire et unipolaire résistante

Bipolar Disorder --- Antipsychotic Agents --- Depressive Disorder, Major