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The introduction of Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) in clinical practice has remarkably changed the treatment of human immunodeficiency virus (VIII) infection, leading to a notable extension of life expectancy in HIV infected patients. HAART consists in using several antiretroviral therapies in order to reduce resistance occurrence. Unfortunately, the use of protease inhibitors-based antiretroviral therapies has been increasingly associated with body fat redistribution abnormalities and metabolic disturbances, including hyperlipidemia and insulin resistance. The term ‘111V lipodystrophy’ has been used by many to describe this apparent syndrome of fat redistribution and metabolic disturbances. The etiology of fat redistribution, hyperlipidemia, and insulin resistance among patients with 111V infection remains obscure. Several hypotheses have been formulated but no central mechanism has been established up to now. This report explicates three hypotheses, especially the inhibition of activity of the insulin-responsive facilitative glucose transporter, GLUT-4, inducing insulin resistance. Hertel and al. established the structural basis for protease inhibitors effects on GLUT-4 activity. This insulin resistance may be a risk factor for diabetes development. The development of new agents, active on HIV protease with less activity on GLUT-4, could be a solution but appear hard. Indeed, attempts to change this core structure to prevent GLUT-4 inactivation may render the candidate drug ineffective in inactivating the HIV protease. L’utilisation de la trithérapie a changé remarquablement l’histoire du traitement de l’infection par le VIH, virus de l’immunodéficience humaine, apportant ainsi une espérance de vie prolongée aux patients infectés. Le principe est d’utiliser plusieurs antirétroviraux pour éviter la survenue de résistance. Malheureusement, l’utilisation des inhibiteurs de protéase a été de plus en plus associée à des anomalies dans la répartition des graisses ainsi que des anomalies métaboliques, telles qu’une hyperlipidémie et une résistance à l’insuline. Par la suite, beaucoup ont parlé de ‘syndrome lipodystrophique’ pour désigner ces problèmes métaboliques et de répartition graisseuse survenant lors de l’utilisation de ces antirétroviraux. Le mécanisme par lequel les inhibiteurs de protéase induisent ce syndrome lipodystrophique n’est pas encore tout à fait clair. Plusieurs hypothèses ont été formulées mais aucun mécanisme précis n’a été établi jusqu’à présent. Ce travail développe trois hypothèses qui peuvent expliquer ce mécanisme, et plus particulièrement l’inhibition du transporteur de glucose stimulé par l’insuline, GLUL4, qui induit une résistance à l’insuline. Hertel et coll., ont démontré que c’est le noyau structural des inhibiteurs de protéase qui permet l’inhibition de l’activité du GLUT-4. Cette résistance à l’insuline pourrait donc être un facteur de risque pour le développement d’un diabète. Le développement de nouvelles molécules, qui maintiendraient leur efficacité sur la protéase virale mais qui présenteraient moins d’effets indésirables sur le transport du glucose, pourrait être une solution mais paraît difficile. En effet, les tentatives de changer ce noyau structural pour éviter l’inactivation du GLUT-4 pourrait rendre la molécule candidate inefficace dans l’inactivation de la VIH protéase.

Antiretroviral Therapy, Highly Active --- Diabetes Mellitus --- HIV Protease Inhibitors