Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

In dit thesis project werden verschillende factoren onderzocht die het succes van de farmacologische en niet-farmacologische aanpak van vroege reumatoide artritis (RA) bepalen. Ons eerste objectief was de efficientie te vergelijken van inductie therapie met een hoge dosis steroiden dan wel TNF blokkade aan de hand van MRI, een techniek die meer gevoelig wordt geacht dan het klinisch onderzoek en rontgenfoto’s voor de evaluatie van gewrichtsontsteking en structurele schade, vooral bij beginnende artritis. Wij voerden een gerandomiseerde gecontroleerde studie uit waarbij patienten met beginnende RA werden behandeld met methotrexaat alleen (MTX, n=14), dan wel gecombineerd met infiximab (IFX, n=15) of met intraveneuze pulsen methylprednisolone (IVMP, n=15). Het effect van deze behandelingsschema’s op de MRI tekenen van inflammatie en gewrichtsbeschadiging werd onderzocht, naast hun klinische efficientie. De ziekte activiteit en functionaliteit bleken zoals verwacht beter controleerbaar met IVMP en IFX in combinatie met MTX dan met MTX alleen, zonder belangrijke verschillen tussen beide inductietherapieën. De combinatiebehandelingen bleken ook aan mekaar gewaagd voor wat betreft het controleren van de MRI tekenen van synovitis, maar we vonden aanwijzingen dat op het vlak van het voorkomen van progressie van MRI erosies, IFX efficienter zou kunnen zijn dan IVMP. Wij hebben in onze inceptiecohorte van vroege artritis patienten de haalbaarheid in de dagelijkse praktijk onderzocht van het gebruik van een aangepaste versie van het COBRA inductieschema (n=19), een combinatie van MTX, sulfasalazine en een hoge dosis steroiden, in vergelijking met een klassieke enkelvoudige therapie met sulfasalazine of MTX alleen (n=52). Bij patienten op het COBRA schema dienden er gedurende het eerste jaar van de behandeling minder wijzigingen te worden doorgevoerd in de behandeling vanwege tolerantieproblemen of een tekort aan efficientie en minder patienten verdwenen uit follow up. Tijdens het tweede jaar diende er minder gebruik te worden gemaakt van steroiden bij patienten die een inductie behandeling hadden gekregen met COBRA in vergelijking met patienten die waren gestart met een monotherapie. Het aantal ongewenste effecten of ernstige neveneffecten was gelijkaardig gedurende een follow up van 2 jaar. Zoals in de originele COBRA studie was de combinatietherapie efficiënter vooral gedurende de eerste 4 maanden van de behandeling maar daarna werd het klinische verschil tussen de behandelingsstrategieën minder duidelijk. Om te bewijzen dat de grotere efficiëntie van inductietherapie gedurende de eerste maanden van de behandeling meer is dan alleen een tijdelijk voordeel, onderzochten we of een goede initiële respons ook een betere laattijdige uitkomst voorspelt. Hiertoe identificeerden we patiënten in remissie (DAS28 <2.6), met een normalisatie van hun functionaliteit (HAQ=0) en zonder wijzigingen in hun professionele activiteiten in onze vroege RA inceptie cohorte en we vergeleken deze, respectievelijk met mensen die niet in remissie verkeerden, functionele beperking vertoonden of een gewijzigde werksituatie rapporteerden. In deze cross sectionele studie werden 89 patiënten geincludeerd met een mediane ziekteduur van 18 maanden, 69% was in remissie. Hoewel ze gelijkaardig waren bij aanvang waren hun ziekteactiviteit, functionaliteit, pijn en vermoeidheidsscores lager gedurende het volledige eerste jaar van de behandeling en een grotere proportie haalde reeds na vier maanden een goede EULAR respons, remissie of een HAQ <1. Remissie op maand 4 was een onafhankelijke predictor van remissie bij follow up in a logistische regressie analyse. Bij onze cross sectionele analyse had 38% van de patiënten geen functionele beperkingen. In vergelijking met patiënten die wel fysieke beperkingen rapporteerden hadden deze patiënten een lagere HAQ score bij aanvang en lagere DAS28, HAQ, pijn en vermoeidheidsscores gedurende het eerste jaar van follow up en op maand 4 bereikte een groter percentage van deze patiënten een staat van remissie of een HAQ=0. Mannelijk geslacht, HAQ bij aanvang en een goede EULAR respons op maand 4 voorspelde een lange termijn HAQ=0, maar een HAQ=0 op maand 4 was de sterkste onafhankelijke predictor. Van de 40% van de patiënten die nog een betaalde job hadden bij aanvang van de ziekte, rapporteerde 43% een verandering in de werksituatie tegen de tijd van onze analyse. Deze patiënten hadden hogere DAS28, HAQ, pijn en vermoeidheidsscores gedurende het eerste jaar van de behandeling. Het niet halen van een goede EULAR respons op maand 4 bleek een onafhankelijke voorspeller van verandering in de werksituatie in een logistisch regressie model. In een poging om de efficaciteit van geprogrammeerde ambulante zorg voor vroege RA patiënten in de dagelijkse praktijk te onderbouwen, voerden we een cross sectionele studie uit waarin we patiënten uit ons eigen geïntegreerd zorg programma (n=89) vergeleken met patiënten die standaard reumatoloog gecentreerde zorg kregen (n=102) in 10 samenwerkende privé praktijken. Meer patiënten kregen initiële combinatietherapie in het zorgprogramma (35% vs. 3%) maar de actuele behandeling was vergelijkbaar. Meer patiënten waren in remissie (DAS28<2.6, 69% vs. 39%) of hadden een lage ziekteactiviteit (DAS<3.2, 80% vs. 60%), de gemiddelde HAQ scores waren lager (0,52 vs. 0,80), meer patiënten hadden geen functionele beperkingen (HAQ=0, 38% vs. 15%) en de SF-36 scores waren hoger bij patiënten die een zorgprogramma volgden. Coping stijl en ziekteperceptie waren vergelijkbaar behalve voor wat betreft ziekte coherentie. De tevredenheid verschilde enkel voor aspecten die typisch een zorgprogramma bevoordelen. Deelname aan een zorgprogramma was een onafhankelijke predictor van remissie en afwezigheid van functieverlies in een regressiemodel met ook geslacht en initiële therapie als voorspellers. We concludeerden dat de betere klinische resultaten in een zorgprogramma gedeeltelijk het gevolg waren van het makkelijker implementeren van een intensieve behandelingsstrategie maar klaarblijkelijk ook van andere aspecten van georganiseerde farmacologische en niet farmacologische zorg welke beter kunnen worden gedefinieerd in toekomstig gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek. Geïnspireerd door de klinische nood aan potentiële nieuwe therapeutische doelwitten en aangemoedigd door aanwijzingen komende van ons eigen laboratorium voor een rol van reactivatie van embryonale signaalwegen, zoals bot morfogenetisch proteïne (BMP) signalisatie, in de pathofysiologie van artritis, besloten we in het synovium van patiënten met RA de BMP responsieve cel populatie te bestuderen welke wordt gekenmerkt door de expressie van de gefosforileerde vorm van het smad 1-5 signaalmolecule. We detecteerden gefosforileerd (P)-smad 1-5 proteïne met Western blot analyse in RA synovium maar niet in normaal synovium. Er werden verschillende P-smad 1-5 positieve cel populaties geïdentificeerd in RA synoviale biopten waaronder perivasculaire cellen en cellen in de sublining en de lining laag. Bij dubbelkleuringen konden we aantonen dat P-smad 1-5 positieve cellen markers exprimeerden welke geassocieerd worden met de mesenchymale stam cel populatie zoals alfa SMA, endoglin (CD105) en CD90. Cellen van hematopoietische origine toonden geen smad 1-5 fosforilatie. De P-smad positieve cel populatie bleef in essentie ongewijzigd terwijl het mononucleair cel infiltraat substantieel afnam in synoviale biopten van vroege RA patiënten afgenomen vóór en 26 weken ná de start van een behandeling met MTX alleen of in combinatie met infliximab of intraveneus methylprednisolone. In this thesis project we studied different factors determining success in pharmacological and non-pharmacological early rheumatoid arthritis (RA) management. Our first objective was to compare the efficacy of induction therapy with high dose steroids and anti-TNF-α agents using MRI, a technique considered more sensitive than clinical examination and X-ray for the evaluation of joint inflammation and structural changes, especially in early arthritis. We performed a randomized controlled trial in which patients with early RA were treated with methotrexate alone (MTX, n=14) or in combination with infliximab (IFX, n=15) or intravenous pulse methylprednisolone (IVMP, n=15). The effect of these treatment strategies on MRI signs of inflammation and joint destruction was analyzed, as well as clinical efficacy. As expected disease activity and functionality were better controlled with MTX in combination with IFX or IVMP than with MTX alone, without major differences between both induction regimens. The induction regimens also had a similar efficacy in controlling MRI signs of synovitis, but we showed that IFX might be more efficacious than IVMP in preventing progression of MRI erosions. In our inception cohort of early RA patients we investigated the feasibility in daily practice of using an adapted version of the COBRA induction regimen (n=19), a combination of MTX, sulphasalazine (SSZ) and high dose steroids, in comparison to a classical monotherapy with SSZ or MTX (n=52). In patients receiving the COBRA regimen, treatment had to be changed less frequently for reasons of intolerance or inefficacy and fewer patients were lost from follow up during the first year. During the second year, patients originally receiving induction therapy with COBRA needed fewer steroids than those started on monotherapy. The number of adverse events and serious adverse events was similar during a two year follow up. As in the original COBRA trial, combination therapy was more efficacious mainly during the first 4 months of treatment but thereafter the clinical difference between treatment strategies became insignificant. To prove that this typical superior efficacy of induction therapy during the first months is more than just a temporary advantage, we analyzed if it also predicted a better long term outcome in our early RA cohort. For this purpose we identified patients in remission (DAS28 <2.6), with normalized function (HAQ=0) and without changes of their professional activities in our inception cohort and compared their response during the first treatment year with patients not in remission, with disability and with a changed working situation, respectively. In this cross sectional study 89 patients, with median disease duration of 18 months were included, 69% were in remission. Although similar at baseline from those not in remission, their DAS28, HAQ, pain and fatigue scores were lower throughout year 1 and more achieved already at month 4 a good EULAR response, remission or a HAQ<1. Remission at month 4 independently predicted remission at follow up in a logistic regression analysis. In our analysis 38% of patients had no functional limitations: compared to patients with functional limitations, they had a lower baseline HAQ and lower DAS28, HAQ, pain and fatigue scores during year 1, and at month 4 more achieved remission or a HAQ=0. Male sex, baseline HAQ and a month 4 good EULAR response predicted long term HAQ=0, but month 4 HAQ=0 was the strongest independent predictor in a regression model. Of the 40% of patients who still had a paid job at disease onset, 43.8% reported work change by the time of our analysis: they had higher DAS28, HAQ, pain and fatigue scores during year 1. Failing a month 4 good EULAR response independently predicted work change, in a logistic regression model. Apart from pharmacological also non-pharmacological interventions determine the success of early RA management. In an attempt to prove the efficacy of programmed outpatient care for early RA in daily practice, we performed a cross sectional study comparing patients in our own integrated care program (n=89) with patients receiving present-day standard ambulatory care (n=102) in 10 collaborating private practices. More patients received initial combination therapy in the care program (35 % vs. 3%) but actual treatment regimens were comparable. More patients were in remission (DAS28<2.6, 69% vs. 39%) or had low disease activity (DAS28<3.2, 80% vs. 60%), mean HAQ-sc ores were lower (0.52 vs. 0.80), more patients had no functional impairment (HAQ=0, 38% vs. 15%) and SF-36 scores were higher in patients following a care program. Coping style and illness perception were similar except for illness coherence. Satisfaction differed only for aspects typically favoring a care program. Participation in a care program independently predicted remission and absence of disability in a regression model including gender and initial treatment as other predictors. We concluded that the better clinical outcome in patients following an outpatient care program was partly due to the easier implementation of an intensive initial treatment strategy but apparently also to other aspects of organized pharmacological and non-pharmacological care, to be defined in randomized controlled studies. Inspired by the clinical need for potential new therapeutic targets and encouraged by evidence from our laboratory for a role of reactivation of embryonic signaling pathways such as bone morphogenetic protein (BMP) signaling in the pathophysiology of arthritis, we studied the BMP responsive cell populations expressing phosphorylated (P)-smad 1-5, in the synovium of RA patients. We detected P-smad 1-5 protein by Western blot in RA but not in normal synovium. Different P-smad 1-5 positive cell populations were identified in RA synovial biopsies by immunohistochemistry: perivascular, sublining and lining layer cells. In double staining experiments we showed that P-smad 1-5 positive cells expressed markers associated with the mesenchymal stem cell lineage such as alpha SMA, endoglin (CD105) and CD 90. Cells of the hematopoietic lineage showed no smad 1-5 phosphorilation. The P-smad 1-5 cell population remained essentially unchanged, although the mononuclear cellular infiltrate decreased substantially in synovial biopsy sections from early RA patients taken before and 26 weeks after initiation of treatment with MTX alone or in combination with intravenous methylprednisolone or infliximab. Over de voorbije tien jaar is men tot de vaststelling gekomen dat een vroegtijdige, intensieve behandeling van reumatoide artritis (RA) effectiever is dan een laattijdige, terughoudende benadering van de ziekte. De doeltreffendheid van verschillende intensieve behandelingsschema’s voor RA lijkt gelijkaardig, maar er zijn nogal wat verschillen in kostprijs en terugbetalingsvoorwaarden van de gebruikte geneesmiddelen en deels daardoor ook in hun toepasbaarheid in de dagelijkse praktijk. Ons eerste project bestond erin de doeltreffendheid te vergelijken van een klassieke antireumatische behandeling met methotrexaat (MTX) alleen, tegenover een intensieve behandeling met MTX in combinatie met ofwel een hoge dosis cortisone, een goedkoop geneesmiddel, ofwel een TNF-alpha blokkeerder (infliximab), één van de nieuwere zeer gerichte maar dure biotechnologische geneesmiddelen. Er werd een onderzoek opgezet om de invloed van hogervermelde behandelingen op de ziektesymptomen, gewrichtsbeschadiging en lichamelijke beperkingen van patiënten met een beginnende RA vast te stellen. Hiervoor werd enerzijds gebruik gemaakt van een magnetische resonantie scan (NMR), een radiologische techniek die gevoelig is voor de evaluatie van gewrichtsontsteking en beschadiging, vooral bij beginnende RA. Anderzijds werden ook meer klassieke instrumenten gebruikt zoals bloedanalyses, telling van pijnlijke en gezwollen gewrichten en vragenlijsten om de mate van gewrichtsontsteking en lichamelijke beperkingen van de onderzochte patiënten te bepalen. Zoals verwacht bleken de ziektesymptomen en lichamelijke beperkingen beter controleerbaar met de beide combinatiebehandelingen, zonder dat er een uitgesproken voordeel was voor één van de twee. Ook bij analyse van de NMR scans bleken de combinatiebehandelingen aan mekaar gewaagd, voor zover gekeken werd naar de tekenen van gewrichtsontsteking, maar er werden wel aanwijzingen gevonden dat de combinatie met infliximab doeltreffender zou zijn dan deze met cortisone, in het voorkomen van gewrichtsbeschadiging door RA. Uit klinisch onderzoek is gebleken dat het zogenaamde “COBRA” schema, een combinatietherapie van MTX, Sulfasalazine (SSZ, klassiek geneesmiddel tegen RA) en een hoge dosis cortisone, doeltreffender was dan een behandeling met één enkel antireumatisch geneesmiddel en ongeveer gelijkwaardig aan een behandeling met MTX in combinatie met een TNF-alpha blokker, voor de behandeling van beginnende RA. Desondanks blijkt de “COBRA” behandeling niet in de smaak te vallen bij de reumatologen in de dagelijkse praktijk. Voor het volgend deel van ons onderzoek werd bij een groep patiënten met beginnende RA, de haalbaarheid onderzocht van een aangepast “COBRA” schema in vergelijking met een klassieke behandeling met SSZ of MTX alleen, over een periode van twee jaar. Patiënten die het “COBRA” schema volgden bleken minder problemen te hebben om de behandeling te verdragen en ondervonden een betere controle van de ziekte, zodat er op het einde van het eerste jaar ook minder patiënten uit de opvolging waren verdwenen. Daarbij kwam dat tijdens het tweede jaar bij deze patiënten de hoeveelheid cortisone die nodig was om de ziekte onder controle te houden beduidend lager was, in vergelijking met patienten die waren gestart met één enkel geneesmiddel. Het aantal ongewenste effecten of ernstige neveneffecten was, ondanks de beduidend hogere intensiteit van het “COBRA”-schema, gelijkaardig over de periode van 2 jaar waarbinnen de patienten werden opgevolgd. Zoals in de originele “COBRA” studie was de combinatietherapie vooral efficiënter gedurende de eerste 4 maanden van de behandeling, maar daarna werd het verschil in effect op de symptomen en de lichamelijke beperkingen tussen de behandelingsschema’s minder duidelijk. In het derde deel

Rheumatoid arthritis --- Treatment --- Academic collection --- 616-002.77 --- 616-002.77 Rheumatism --- Rheumatism --- Theses

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Baricitinib (Oluminant ®) is een potente, selectieve JAK inhibitor die Janus kinase (JAK) 1 en JAK2 inhibeert. In Europa is baricitinib 4 mg dagelijks geregistreerd voor de behandeling van matige tot ernstige reumatoïde artritis (RA) bij volwassen patiënten die onvoldoende respons vertonen op één of meer Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) of hier intolerant voor zijn. Verschillende klinische studies van  52 weken toonden aan dat baricitinib monotherapie (als eerste- of tweede lijn behandeling) en combinatie therapie met conventionele synthetische DMARD (csDMARD; als tweede- en derde lijn behandeling) effectief was voor het verminderen van symptomen. Dit gaat gepaard met een verbeterde gezondheids-gerelateerde kwaliteit van leven (HR-QOL). Baricitinib monotherapie inhibeert de structurele schade in methotrexaat-naïve patiënten, geëvalueerd over een behandelingstermijn van 52 weken. Dit is eveneens op te merken bij patiënten die naast baricitinib nog een onderhoudsdosis methotrexaat gebruiken. Baricitinib wordt over het algemeen goed verdragen gedurende de behandelingstermijn van 52 weken, De meeste bijwerkingen waren slechts van milde tot matige ernst. De tolerantie tegenover baricitinib is over het algemeen te vergelijken met die tegenover biological DMARDS (bDMARDs), met infecties als de meest voorkomende bijwerking. Hoewel de incidentie van herpes zoster (HZ) hoger was met baricitinib dan in de algemene RA populatie, waren de infecties goed te behandelen. Behandeling met methotrexaat in combinatie met baricitinib bleek superieur aan de behandeling met methotrexaat en adalimumab. Hoewel nog bijkomende vergelijkende studies nodig zijn om de definitieve positie van baricitinib in de behandeling van RA te bepalen, kunnen we toch al stellen dat baricitinib een goede optie is in de behandeling van patiënten met RA.

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Summary Introduction Rheumatoid Arthritis (RA) is an autoimmune-induced inflammatory disease with a worldwide prevalence of about 5 per 1000 adults. This chronic systemic disease is characterized by inflammation of mainly the small joints of hands and feet with pain, swelling and stiffness. If insufficiently treated, this inflammatory process can lead to worse physical functioning, impaired work and social participation and eventually joint damage through loss of articular cartilage and bone erosions. It is crucial to start an effective treatment in patients with RA as soon as possible to reach the target of remission or at least low disease activity. Treatment should be rapidly adapted in case the target is not yet met, according to the 'treat to target' principle. Objectives This PhD research project is based on data of the 2-year Care in early RA (CareRA) trial and the 3-year observational CareRA plus follow-up study. The overall objective of this thesis was to evaluate the long-term effectiveness of intensive treatment strategies used in CareRA, in order to define an optimal approach for treating patients with early RA. In this perspective, the efficacy, safety, sustainability of treatment response and need for treatment adaptations, associated with these regimes, were assessed up until 2 and 5 years after treatment initiation. Additionally, the applicability of these regimens in clinical practice was investigated, by addressing the following questions: whether presence of significant comorbidities would affect outcomes, which maintenance therapy should be used once patients reach a sufficient clinical response and to what extent do rheumatologists adhere to these strategies in a setting close to daily clinical practice. Results The first chapter explored the effectiveness of initial treatment strategies for patients with early RA on the long term. We concluded that an initial combination of methotrexate (MTX) and a glucocorticoids (GCs) bridging scheme (COBRA Slim) including a subsequent treat-to-target approach, can lead to a good and sustained disease control on the long term, irrespective of patient's prognosis. This COBRA Slim regimen resulted in comparable outcomes after 2 and 5 years as more complex regimens, and showed a more favourable safety profile. Therefore, this strategy with fewer drugs may avoid unnecessary overtreatment in patients sufficiently responding. Furthermore, the COBRA-Slim strategy with its consecutive adaptation steps seemed to result in biologicals being initiated at a later stage, assuming a better cost-effectiveness, which was confirmed in a separate cost-effectiveness analysis by our research group. Therefore, the COBRA Slim scheme was considered as an efficacious, safe and cost-effective treatment strategy for every patient with RA. In the first part of the second chapter we explored how we could further refine the optimal treatment strategy for early RA, by investigating the effectiveness of different maintenance therapies once patients achieved a well-controlled disease state. Firstly, we compared the effectiveness of stepping down treatment to either MTX or to leflunomide (LEF) in a randomized setting, in patients who achieved low disease activity after an initial combination of MTX, LEF and a GCs bridging scheme. Our results indicated that within this setting, it was more beneficial to step down to MTX than to LEF, since this maintenance therapy led to numerically better clinical outcomes after 65 weeks, had a better retention rate with 20% more patients remaining on MTX monotherapy and was tolerated equally well. These findings could also hold true for patients achieving low disease activity after addition of LEF to MTX monotherapy because of an initial insufficient response, although we were unable to formally demonstrate this based on this trial design. In the second part of the second chapter, we evaluated to what extent rheumatologists adhered to the treat-to-target (T2T) approach within the treatment strategies studied. We defined adherence as performing a dose escalation or changing/adding DMARDs in case low disease activity was not achieved. Results indicated that applying T2T strictly during the first 2 years of treatment was challenging, since in only half of visits theoretically requiring a DMARD adaptation, treatment was intensified. The most frequent reason not to intensify treatment, given by rheumatologists during the first study year, was that they considered the disease already well-controlled. Strict application of T2T guidance at every visit was associated with higher remission rates after 2 years, after adjusting for factors known to potentially influence chances at remission. However, an exact cause-effect relationship could not be demonstrated, due to the potential effect of various other factors. Furthermore, stating that T2T should always be applied without restriction, could also lead to a risk for overtreatment in certain cases and hence increased occurrence of (dose related) DMARD side effects. Therefore, we advocate for a flexible tight control, which states that decisions to adapt treatment should not be made blindly based on ambiguous or too ambitious target measures but should be based on the individual clinical picture. In the third chapter, we evaluated the prevalence of comorbidities in early RA patients before initiation of DMARD treatment and the impact of comorbidities on treatment response. We demonstrated that even in this early phase of the disease there was a high prevalence of comorbidities with nearly half of patients in our sample having at least one clinically relevant comorbidity. Additionally, we showed that having a comorbidity, but also the degree of comorbidity before treatment initiation was significantly related to worse functionality, worse disease control and worse physical health related quality of life as well as more hospitalizations. This effect of comorbidity on treatment response, could apparently not be mitigated by using intensive treatment regimens and applying the treat-to-target principle. Because of this impact of comorbidity on clinically important outcomes, the focus of caring for patients with newly diagnosed RA should not only be on controlling disease activity as soon as possible, which is necessary for all patients, but also on the management of comorbidities. Since many comorbidities are amenable to preventive and therapeutic measures, they should be detected and taken care of at an early stage, in order to reduce their impact on the outcomes in RA. Conclusion This doctoral thesis gives indications on how care for patients with early RA can be improved. Firstly, an initial combination of MTX and a GC bridging scheme led to sustained effectiveness and was well tolerated in patients with early RA. Secondly, stepping down treatment to MTX instead of to LEF was more beneficial in patients who achieved a good disease control after an initial intensive combination of both these drugs. Thirdly, it seems that we should be strict in our evaluation of the disease status but flexible in our approach to improve it further. And lastly, comorbidities should be screened for and managed already from disease onset since they affect clinical outcomes despite intensive treatment. These results provide directions to optimize pharmacological treatment and management of early RA, with the overall aim to improve patients' health related quality of life.