Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Listeria monocytogenes est un bacille à gram + intracellulaire facultative responsable de neuroméningites pouvant entraîner des séquelles graves chez les jeunes enfants et les personnes immunodéprimées. Sa pathogénicité est en grande partie liée à l’élaboration d’une hémolysine sulfhydryl-dépendante qui permet à la bactérie d’échapper au phagoglysosome et d’éviter ainsi les mécanismes de défense des phagocytes et de se multiplier dans le cytosol des macrophages. Ceci nous a permis d’examiner l’activité des diverses classes d’antibiotiques contre le même organisme séjournant dans des compartiments subcellulaires distincts. Les antibiotiques ont été choisi en fonction de leur localisation et de leur pharmacocinétique subcellulaire distincte (β-lactames: cytosol [faible concentration] ; fluoroquinolones : cytosol [concentration modérée] ; macrolides : cytosol et lysosomes [forte concentration] ; aminoglycosides : lysosomes ; ansamycines et cotrimoxazole : cytosol [accumulation modérée] ; chloramphénicols, [localisation non établie ; accumulation modérée]. Nous avons utilisé comme modèle d’infection intracellulaire une lignée de cellules monocytaires humains (THP-1) et étudié l’influence de la différenciation (Phorbol myristate acétate) et de l’activation (Interféron-gamma). Nous avons constaté que la sparfloxacine (fluoroquinolone) était la plus active contre les cellules infectées par L. monocytogenes dans toutes les conditions étudiées. De plus, l’interféron-gamma augmente cette activité. L’ampicilline n’est active que contre les formes cytologiques. Les autres antibiotiques ont une activité intermédiaire. Les combinaisons de l’ampicilline avec les autres antibiotiques étudiés n’offrent pas d’avantages par rapport à chaque antibiotique utilisé seul.

Listeria Monocytogenes --- Macrophages --- Anti-Bacterial Agents --- Medical Laboratory Science

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Listeria monocytogenes is a facultative intracellular gram + bacterium who cause listeriosis. This disease hit preferentially pregnant women and immunocompromized patients and has a mortal rate of 25%. The macrophage is know to harbour L. monocytogenes and have a role in the propagation of the infection.
The standard treatment of this disease ( a -lactam combined with an aminoglycosid) is quite not appropriated because the -lactic don’t enter into the cells and the aminoglycosid don’t accumulate into the cytosol (the cellular compartiment where L. monocytogenes grow)
Quinolones will be a good alternative to this treatment because they accumulate into the cytosol and they have a low MIC against L. monocytogenes.
Animal studies haves shown the importance of the pro-inflammatory cytokines for the clearance of L. monocytogenes in particulars TNF- and IFN-. At the macrophages level IFN- induce production of superoxide and TNF- by those cells. Superoxide production is very important for clearance of L.monocytogenes by the macrophages and the TNF- has an autocrine action on macrophages activation by inducing superoxide production.
Glatiramer acetate is an immunomodulator who was first described in the study of allergic encephalomyelitis and was thereafter developed for the treatment of multiple sclerosis. While the exact mechanism of immunomodulation by glatiramer is not yet totally known, studies in vitro have shown that it block the secretion of TNF- from IFN--stimulated macrophages.
In virtue of this context we have investigated the possibility that the impairment of TNF- production by glatiramer increased the risk of macrophages infection by L.monocytogenes. Also we have studied the activity of glatiramer on Listeria’s quinolones susceptibility and on the quilonones intracellular activity. The result of our investigation show to us that (i) Glatiramer have not effect on quinolones activity against L. monocytogenes (ii)The impairment by the glatiramer of TNF- production in IFN--induced macrophages have not deleterious effect as far intracellular infection of macrophages by L. monocytogenes is concerned L.monocytogenes est une bactérie Gram+ intracellulaire facultative qui provoque une affliction appelée listeriose. Cette maladie atteint préférentiellement les femmes enceintes et les patients immunodéprimés et a un taux de mortalité de 25%. Les macrophages sont bien connus pour abriter ces bactéries et jouent un rôle dans leur propagation.
Le traitement standard des listerioses (un -lactam combiné à un amynoglycoside) est quelque peu mal adapté car les -lactams ne s’accumulent pas dans les cellules et les amynoglycosides ni dans le cytosol (compartiment cellulaire où les Listeria se multiplient)
Les quinolones pourraient être une bonne alternative au traitement actuel car elles s’accumulent beaucoup dans le cytosol et ont une CMI assez basse contre les L. monocytogenes.
Les études animales ont prouvé l’importance des cytokines pro- inflammatoire dans la lutte contre les listerioses (TNF- et IFN- notamment). Au niveau des macrophages L’IFN- induit la production de superoxide et de TNF-. La production de superoxide est cruciale pour que le macrophage élimine L. monocytogenes et le TNF- a une action autocrine sur l’activation des macrophages en induisant la production de superoxide.
L’acétate de glatiramère est un immunomodulateur qui fut d’abord décrit dans l’étude des encéphalomyélites allergiques puis qui fut développé afin de servir de traitement à la sclérose en plaques. Bien que le mécanisme exact de l’immuomodulation provoquée par le glatiramère n’est pas complètement élucidé, des études antérieures faites in vitro indiquent que l’acétate de glatiramère bloque la production de TNF- induite par l’IFN-.
En vertu de ce contexte, nous avons investigué la possibilité que la réduction de la production de TNF- par le glatiramère pouvait augmenter les risques d’infections des macrophages par L. monocytogenes. Nous avons aussi examiné si le glatiramère avait une action sur la sensibilité des L. monocytogenes aux quinolones et sur l’activité intracellulaire de celles-ci.
Nos résultats nous ont montré que (i) le glatiramère n’avait pas d’effet sur l’activité des quinolones contre L. monocytogenes (ii) que la diminution de la production de TNF- chez les macrophages stimulés à l’IFN- par l’acétate de glatiramère n’avait pas d’effet délétère du moins dans les limites de l’étude d’une infection de macrophages par L. monocytogenes

Listeria Monocytogenes --- Macrophages --- Immune System --- Acetates

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Today, malaria remains one of the most common and life-threatening diseases in the sub-Saharan regions, with 438,000 deaths in 2015. This can be explained by the difficult access to medical care and the spread of resistance of vectors to insecticides and of plasmodium’s to chemotherapeutic agents therefore, a vaccine would be an ideal complementary tool. Unfortunately, no vaccine with wide and long-term efficacy is currently available after more than 40 years of research. So, a question must be asked: is the development of a malaria vaccine possible or is this investment vain? The RTS,S/ASO I E (Mosquirix®) vaccine, is the most advanced malaria vaccine candidate. Recent phase 3 clinical trials demonstrated a significant vaccine efficacy. Nevertheless, its implementation in current medical practice is still uncertain because of its limited efficacy in terms of percentage of population protected and the short duration of the protection. Several explanations include the polymorphism of the parasite, the choice of antigen, dose or regimen, unpredictable preclinical models, or even the very design of the clinical studies. Nevertheless, development of a highly effective malaria vaccine remains possible due to the knowledge bound to RTS,S/ASO IE' s development and new technologies. Developing research for an effective malaria vaccine, however, requires considerable investments in a non-lucrative sector. Without external financial aids, no pharmaceutical company would take this risk. The RTS,S/ASO h was developed thanks to a philanthropic foundation. It uses an economic model based on the combination of private wealth and of generosity towards a targeted population. This model differs from the principles guiding the European Social Security (solidarity and community). Despite its limitations, this model appears to be an exciting opportunity for the development of new medications for low¬ income populations. Actuellement, le paludisme reste une des maladies les plus fréquentes et mortelles dans les régions sub-sahariennes. L'accès difficile aux soins médicaux et l'expansion de la résistance des moustiques vecteurs aux insecticides d'une part, et des plasmodiums aux traitements médicamenteux d'autre part, en sont les raisons principales. Dès lors, un vaccin serait un outil complémentaire idéal. Malheureusement, après plus de 40 ans de recherches, aucun vaccin n'offre une protection couvrant la majorité de la population et pendant une durée suffisante. Une question se pose alors : le développement d'un vaccin antipaludique est-il réellement possible ou cet investissement est-il vain ? Le vaccin RTS,S/ASO h (Mosquirix®) est le plus abouti des vaccins candidats. Il a récemment démontré une efficacité vaccinale significative au terme de l'étude clinique de phase 3. Il prouve de fait que la mise au point d'un vaccin sous-unitaire est techniquement réalisable. Néanmoins, son efficacité partielle et à court terme rend son implémentation dans la pratique médicale courante incertaine. Plusieurs explications sont possibles : le polymorphisme du parasite, le choix de l'antigène et de la posologie, le manque de modèle(s) précliniques(s) vraiment prédictible(s), ou enfin, le design des études cliniques. Néanmoins, le développement d'un vaccin antipaludique hautement efficace reste envisageable, grâce aux connaissances générées par le développement du RTS,S/ASO h et aux nouvelles technologies.Ces recherches nécessitent cependant un investissement économique considérable pour une médication dont la rentabilité ne peut être assurée. Sans une aide financière extérieure, aucune firme pharmaceutique ne s'y risquerait. Le développement du RTS,S/ASO h a bénéficié du mécénat. Ce modèle économique se base sur la combinaison d'une richesse privée et d'une générosité envers une population ciblée, des principes très différents de ceux de la Sécurité Sociale européenne (solidarité et collectivité). Malgré ses limites, ce modèle semble être une opportunité intéressante pour le développement de médications destinées aux populations à faible revenu.

Malaria Vaccines

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

The introduction of Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART) in clinical practice has remarkably changed the treatment of human immunodeficiency virus (VIII) infection, leading to a notable extension of life expectancy in HIV infected patients. HAART consists in using several antiretroviral therapies in order to reduce resistance occurrence. Unfortunately, the use of protease inhibitors-based antiretroviral therapies has been increasingly associated with body fat redistribution abnormalities and metabolic disturbances, including hyperlipidemia and insulin resistance. The term ‘111V lipodystrophy’ has been used by many to describe this apparent syndrome of fat redistribution and metabolic disturbances. The etiology of fat redistribution, hyperlipidemia, and insulin resistance among patients with 111V infection remains obscure. Several hypotheses have been formulated but no central mechanism has been established up to now. This report explicates three hypotheses, especially the inhibition of activity of the insulin-responsive facilitative glucose transporter, GLUT-4, inducing insulin resistance. Hertel and al. established the structural basis for protease inhibitors effects on GLUT-4 activity. This insulin resistance may be a risk factor for diabetes development. The development of new agents, active on HIV protease with less activity on GLUT-4, could be a solution but appear hard. Indeed, attempts to change this core structure to prevent GLUT-4 inactivation may render the candidate drug ineffective in inactivating the HIV protease. L’utilisation de la trithérapie a changé remarquablement l’histoire du traitement de l’infection par le VIH, virus de l’immunodéficience humaine, apportant ainsi une espérance de vie prolongée aux patients infectés. Le principe est d’utiliser plusieurs antirétroviraux pour éviter la survenue de résistance. Malheureusement, l’utilisation des inhibiteurs de protéase a été de plus en plus associée à des anomalies dans la répartition des graisses ainsi que des anomalies métaboliques, telles qu’une hyperlipidémie et une résistance à l’insuline. Par la suite, beaucoup ont parlé de ‘syndrome lipodystrophique’ pour désigner ces problèmes métaboliques et de répartition graisseuse survenant lors de l’utilisation de ces antirétroviraux. Le mécanisme par lequel les inhibiteurs de protéase induisent ce syndrome lipodystrophique n’est pas encore tout à fait clair. Plusieurs hypothèses ont été formulées mais aucun mécanisme précis n’a été établi jusqu’à présent. Ce travail développe trois hypothèses qui peuvent expliquer ce mécanisme, et plus particulièrement l’inhibition du transporteur de glucose stimulé par l’insuline, GLUL4, qui induit une résistance à l’insuline. Hertel et coll., ont démontré que c’est le noyau structural des inhibiteurs de protéase qui permet l’inhibition de l’activité du GLUT-4. Cette résistance à l’insuline pourrait donc être un facteur de risque pour le développement d’un diabète. Le développement de nouvelles molécules, qui maintiendraient leur efficacité sur la protéase virale mais qui présenteraient moins d’effets indésirables sur le transport du glucose, pourrait être une solution mais paraît difficile. En effet, les tentatives de changer ce noyau structural pour éviter l’inactivation du GLUT-4 pourrait rendre la molécule candidate inefficace dans l’inactivation de la VIH protéase.

Antiretroviral Therapy, Highly Active --- Diabetes Mellitus --- HIV Protease Inhibitors