Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

De afgelopen jaren werd in het laboratorium een synthese ontwikkeld voor 2(1H)-pyrazinonen. Traditioneel werden deze systemen meestal uitgebouwd tot amino(oxo)piperidinecarboxylaat-(APC)-systemen. In dit werk worden naast de ‘klassieke’ ook nieuwe uitbouwmogelijkheden van het pyrazinonskelet onderzocht. In het eerste deel wordt de synthese van een aantal conformationeel ingeperkte dipeptides met β-turn inducerende eigenschappen besproken. β-turns zijn belangrijke structuurelementen in peptiden, die een sleutelrol spelen in het stabiliseren van de tertiaire structuur en tussenkomen in tal van moleculaire herkenningsprocessen. Mimetica van deze turns kunnen de gewenste conformatie in een peptide stabiliseren. In het verleden werd via ‘molecular modeling’ en NMR-analyse aangetoond dat APC-systemen een β-turn kunnen induceren wanneer ze in een peptide ingebouwd worden. Deze verbindingen worden gesynthetiseerd uitgaande van 3,5-dichloor-2(1H)-pyrazinonen. Door de brede functionaliseerbaarheid van deze systemen, kunnen bij de rigide doelmoleculen immers ook de zijketens van een hele reeks natuurlijke en niet-natuurlijke aminozuren nagebootst worden. De sleutelstap bij de synthese van deze cis-dipeptidemimics is de Diels-Alderreactie met etheen, waarbij het systeem conformationeel wordt ingeperkt en tegelijkertijd ook de noodzakelijke cis-relatie tussen amine- en carboxylaatfunctie wordt verzekerd. Na methanolyse, adequate bescherming van de aminefunctie en ontscherming van de zuurfunctie worden doelmoleculen bekomen, die geschikt zijn voor inbouw in peptides. Aangezien de APC-systemen gesynthetiseerd worden als een enantiomerenpaar, werd vervolgens nagegaan of een achiraal koolstofanalogon gelijkaardige β-turn inducerende eigenschappen heeft. Deze hypothese werd geverifieerd via een ‘molecular modeling’- en NMR-analyse. Tot slot wordt de synthese en scheiding van de respectieve diastereoisomeren van een APC-bevattend tripeptide besproken, als precursor in de synthese van een enantiomeer zuiver APC-systeem. In het tweede deel worden de gesynthetiseerde APC-systemen ingebouwd in peptiden, ter vorming van verbindingen met een hogere biologische activiteit. Als eerste doelpeptide werd gekozen voor een ECD-bevattend pentapeptide. Cyclisatie is een gekende manier om de stabiliteit en de receptorselectiviteit van dit peptide te verhogen. In dit geval zal het APC-systeem dan ook de rol vervullen van cyclisatie-element en zijn de zijketens dus van ondergeschikt belang. In een volgend hoofdstuk wordt een mimic van de Bowman-Birk inhibitor gesynthetiseerd. Hierin legt het APC-systeem de noodzakelijke cis-peptidebinding vast tusen P2’ en P3’, waarbij mimicking van de zijketenfunctionaliteiten van wezenlijk belang is. In het derde deel wordt de alternatieve uitbouw van pyrazinonen tot ‘drug-like’ verbindingen besproken, met als doel de ontwikkeling van combinatoriële bibliotheken van potentieel biologisch actieve producten. Aangezien invoeren van een fosforderivaat in vele gevallen een activiteitsverhoging tot gevolg heeft, werd via de Arbuzov-reactie de imidoylchloridefunctie van het pyrazinon gefunctionaliseerd met een fosfonaatgroep. Een tweede strategie is de combinatie van het pyrazinonskelet met de biologisch relevante benzimidazoolstructuur. Deze substructuur kan zowel gefuseerd als gekoppeld worden aan het basisskelet. In het vierde en laatste deel wordt ingegaan op de intramoleculaire reactie van hydroxypyrazines met een vinylbenzylgroep verankerd in de 1-positie. Na een stereoselectieve cycloadditie en reductie, werden de adducten verder gekoppeld met een geschikte zijketen. De gevormde verbindingen zijn gebrugde analoga van H1-antagonisten. In recent years, a synthetic method for 2(1H)-pyrazinones has been developed in our research group. Traditionally, these systems are used as precursors for the development of amino(oxo)piperidine carboxylate (APC) systems. In the present work, besides their ‘classical’ use, alternative applications are investigated. In the first part, the synthesis of a number of conformationally restricted dipeptides with β-turn inducing properties is discussed. β-turns are important structural features in peptides, that play a key role in stabilizing the tertiary structure and that function as molecular recognition elements. Mimics of these turns have the ability to stabilize the desired conformation within a peptide. In the past, the β-turn inducing potential of APC systems has been shown via molecular modeling studies and NMR analysis. These compounds can be synthesized, starting from 3,5-dichloro-2(1H)-pyrazinones. Introduction of substituents on the pyrazinone core, allows a wide variety of side chains in the rigified target compound, capable of mimicking both natural and non-natural amino acids side chains. The key step in the synthesis of these dipeptide mimics is the Diels-Alder reaction with ethene, in which the required cis-relationship between the amine and the carboxylate function is assured. After methanolysis, adequate N-protection of the amine function and hydrolysis of the ester bond, target molecules are obtained that can be used for solid phase peptide synthesis. As these APC systems are synthesized as racemic mixtures, in the next chapter, we evaluate an achiral all-carbon ring analogue as a potential β-turn mimetic. The hypothesis is verified by a molecular modeling study and NMR experiments on a model system. To conclude this part, we discuss the synthesis and separation of the diastereoisomers of an APC containing tripeptide, being the immediate precursor of an enantiomerically pure APC system.   In the second part the APC systems are implemented into peptides, in order to improve the bioavailability of the parent peptides. An ECD containing pentapeptide is chosen as the first target. Cyclisation is a known method to improve the stability and receptor selectivity of this peptide. Therefore, the dipeptide mimic will serve as cyclisation element. In the second chapter, the cis-peptide bond between P2’ and P3’ of the Bowman-Birk inhitor is forced by the APC system. In this case, mimicking the side chain functionality of the parent peptide is essential. In the third part the decoration of the pyrazinone scaffold, towards the synthesis of drug-like compounds, is discussed. We aim to develop libraries of potentially bioactive products. In a first attempt, the imidoylchloride function of the dichloropyrazinone is substituted with the biologically highly relevant phosphonate group by means of an Arbuzov-type reaction. A second strategy is the combination of the pyrazinone scaffold with the benzimidazole structure. This substructure can either be fused, or coupled to the pyrazinone heterocycle by a single bond. In the final part the intramolecular reaction of hydroxypyrazines with a vinylbenzylgroup tethered in 1-position, is described. Stereoselective cycloadditon is immediately followed by reduction of the imine double bound to an amine function. Lastly, the adducts are coupled with an appropriate side chain, to form bridged analogues of H1-antagonists. De opbouw van grote en kleine moleculen met potentieel medicinale toepassingen Dit werk beoogt de synthese van grote en kleine moleculen met potentieel medicinale toepassingen. Onder grote moleculen verstaan we bijvoorbeeld peptiden (een gekend peptide is insuline). Peptiden worden meestal voorgesteld als linten, die opgerold zijn tot een kluwen. Het probleem met peptiden (denken we opnieuw aan insuline) is dat ze intraveneus toegediend moeten worden, omdat ze de tocht doorheen het spijsverteringsstelsel niet kunnen overleven. Wetenschappers hebben ontdekt dat cyclische peptiden (dus als de uiteinden van het lint geknoopt worden tot een armband) veel meer kans hebben om deze tocht te overleven. In deze thesis werden moleculen ontwikkeld die de vorming van de “armband” kunnen vereenvoudigen. De peptiden die gemaakt werden, zouden na verder onderzoek eventueel gebruikt kunnen worden bij de behandeling van tumoren en kankers.Wat betreft de kleine moleculen werden productbibliotheken opgebouwd van verbindingen die mogelijk anti-virale en anti-inflammatoire eigenschappen kunnen hebben. Tenslotte werden ook enkele analoga gesynthetiseerd van anti-histaminica (o.a. mogelijk bruikbaar voor de behandeling van astma).

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Pure sciences. Natural sciences (general)