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Hypoxia, a partial pressure of oxygen (pO2) below physiological needs, is a limiting factor affecting the efficiency of radiotherapy. Indeed, the reaction of reactive oxygen species (ROS, produced by water radiolysis) with DNA is readily reversible unless oxygen stabilizes the DNA lesion. While normal tissue oxygenation is around 40 mm Hg, both rodent and human tumors possess regions of tissue oxygenation below 10 mm Hg, at which tumor cells become increasingly resistant to radiation damage (radiobiological hypoxia) (Gray, 1953). Because of this so-called "oxygen enhancement effect", the radiation dose required to achieve the same biologic effect is about three times higher in the absence of oxygen than in the presence of normal levels of oxygen (Gray et al., 1953; Horsman & van der Kogel, 2009). Hypoxic tumor cells, which are therefore more resistant to radiotherapy than well oxygenated ones, remain clonogenic and contribute to the therapeutic outcome of fractionated radiotherapy (Rojas et al., 1992).

Magnetic resonance imaging.

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Le cancer gynécologique est héréditaire dans environ 10 à 15% des cas. L'héritage de mutations inactivatrices des gènes suppresseurs de tumeurs BRCA 1-2, impliqués dans la réparation de cassures doubles brins de l'ADN par recombinaison homologue, prédispose génétiquement au développement de ce type de cancer. Les inhibiteurs de poly(ADP)ribose polymérase (PARP), une nouvelle classe de médicaments, représentent un traitement efficace et prometteur dans la prise en charge des patientes atteintes d'un cancer BRCA muté. L'inhibition de l'action de cette enzyme, qui participe à la réparation de cassures simples brins de l'ADN, induit une létalité synthétique à cause d'une double déficience dans les voies de réparation de l'ADN, ce qui conduit à la mort des cellules tumorales. L' olaparib a été la première molécule de cette nouvelle classe à bénéficier d'une approbation accélérée par la FDA et par l'EMEA en 2014. Utilisé en monothérapie d'entretien, elle permet une réduction du risque de rechute après une chimiothérapie à base de platine en allongeant la survie sans progression, et possède un profil de sécurité/toxicité favorable sur le long-terme. L'olaparib est administré quotidiennement chez les femmes porteuses d'un cancer gynécologique avec une mutation confirmée des gènes BRCA par un test approuvé par la FDA. La présence d'anomalies génétiques au niveau de ces gènes est un biomarqueur nécessaire à l'autorisation de l'utilisation du médicament. Gynecological cancer is hereditary in about 10 to 15% of cases. Inheritance of inactivating mutations of tumor suppressor genes BRCA 1-2, involved in double strand break DNA repair by homologous recombination, genetically predisposes to developing this type of cancer. Inhibitors of poly(ADP)ribose polymerases (PARP), a new class of drugs, represent an effective and promising treatment for patients with BRCA-mutated cancers. Inhibition of the enzyme, which is involved in DNA single strand break repair, induces synthetic lethality due to a double deficiency in DNA repair pathways which leads to tumor cell death. Olaparib was the first molecule of this new class to obtain accelerated FDA and EMEA approval in 2014. Used as a maintenance monotherapy, it reduces the risk of relapse after platinum-based chemotherapy by prolonging progression-free survival, and it has a long-term favorable safety/toxicity profile. Olaparib is administered daily to women carrying a gynecological cancer with a confirmed mutation in BRCA genes by a FDA-approved test. The presence of genetic abnormalities in these genes is a biomarker required to allow the use of this drug.

Olaparib --- Antineoplastic Agents --- Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 --- Genes, BRCA1 --- Genes, BRCA2

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ln tumors, the metabolic transition from an oxidative to a glycolytic phenotype is needed for hypoxie cell survival and for cell proliferation in general. Lactate, the end­ product of glycolysis , has been recently identified as a tumor growth-promoting agent. lt is used both as an energetic substrate in a metabolic symbiosis between glycolytic and oxidative tumor cells, and as an inducer of angiogenesis. These activities require its uptake by cells, a process facilitated by monocarboxylate transporter 1 (MCT1). Consequently, MCT1 inhibitors are a new class of potential anticancer drugs. However, little is known about the physiological roles of lactate and, consequently, about any side effects that may result from the inhibition of its transport.Wounds share many common characteristics with tumors. ln a first part of this undergraduate thesis, we have found that MCT1 inhibition retards, whereas an exogenous source of lactate promotes, the reperfusion of ischemic wounds in mice. ln these models and in excisional wound models, we have characterized lactate release from poly-0,L-lactate-co-glycolate (PLGA), a polymer implanted subcutaneously, and we have demonstrated its pro-angiogenic activity and its ability to accelerate wound healing. Our data suggest that PLGA, which is FDA-approved for other applications, could be exploited to treat wounds and related pathologies characterized by a defective vascularization. Conversely, MCT1 inhibition may retard wound healing.ln the second part of this undergraduate thesis, we have studied the metabolic control of tumor metastasis. Using in vivo selection models and other models resulting from pharmacological and genetic manipulations, we have found that mitochondrial dysfunctions (overload or partial inhibition of the respiratory chain) associated to an increased production of superoxide promote tumor cell migration, metastatic take, and the metastatic process as a whole. Based on these findings, we showed that a treatment with MitoTEMPO, an antioxidant specifically targeting mitochondrial superoxide, prevents metastatic dissemination in vivo, including from a primary human breast cancer in SCID mice. These data reveal that the mitochondria of tumor cells regulate the metastatic process of tumors, which can be inhibited pharmacologically. Dans les tumeurs, la transition métabolique d'un phénotype oxydatif à un phénotype glycolytique est requise pour la survie des cellules tumorales hypoxiques et pour la prolifération cellulaire en général. Le lactate, produit final de la glycolyse, a été récemment identifié comme un agent favorisant la croissance tumorale. Il est utilisé par les cellules tumorales à la fois comme substrat énergétique dans une symbiose métabolique entre les cellules tumorales glycolytiques et oxydatives, et comme inducteur de l'angiogenèse . Ces activités nécessitent son import cellulaire facilité par le monocarboxylate transporter 1 (MCT1). De ce fait, les inhibiteurs de MCT1 constituent une nouvelle classe de médicaments anti-tumoraux potentiels. Toutefois, peu de choses sont connues concernant les rôles physiologiques du lactate et, par conséquent, à propos des effets secondaires qui pourraient résulter de l'inhibition de son transport.Les blessures partagent de nombreuses caractéristiques avec les tumeurs. Dans une première partie de ce mémoire, nous avons découvert que l'inhibition de MCT1 retarde, tandis qu'une source exogène de lactate accélère, la reperfusion de blessures ischémiques chez la souris. Dans ces modèles et dans des modèles de blessure excisionnelle , nous avons caractérisé la libération du lactate par le poly-0,L­ lactate-co-glycolate (PLGA), un polymère implanté en sous-cutané, et avons démontré son activité pro-angiogénique et son capacité à accélérer la guérison. Nos données suggèrent que le PLGA, qui est approuvé par la FDA pour d'autres applications, pourrait être exploité pour traiter les blessures et d'autres pathologies caractérisées par une vascularisation déficiente. Par contre, l'inhibition de MCT1 pourrait retarder la guérison des blessures .Dans une seconde partie de ce mémoire, nous avons étudié le contrôle métabolique du processus métastatique des tumeurs. En utilisant des modèles de sélection des cellules in vivo et d'autres résultant de manipulations pharmacologiques et génétiques, nous avons découvert que des dysfonctionnements (surcharge ou inhibition partielle de la chaîne respiratoire) de la mitochondrie associés à une production accrue de superoxyde favorisent la migration des cellules tumorales, la prise métastatique , et le processus métastatique dans son ensemble. Sur cette base, nous avons montré qu'un traitement au MitoTEMPO, un antioxydant ciblant spécifiquement le superoxyde mitochondrial, prévient la dissémination métastatique in vivo, y compris au départ de tumeurs humaines mammaires orthotopiques dans les souris SCID. Ces données révèlent que les mitochondries des cellules tumorales régulent le processus métastatique des tumeurs, ce qui peut être inhibé pharmacologiquemen

Neovascularization, Physiologic --- Angiogenesis Inducing Agents --- Neoplasms

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ln tumors, there is a lactate and an oxygen gradient. The latter is responsible for the formation of two distinct metabolic phenotypes: oxidative and glycolytic cancer cells. A symbiosis based on the exchange of lactate exists between these two metabolic phenotypes. Lactate therefore plays a key role in cancer metabolism. On the other hand, cancer cell survival depends on the activation of autophagy, a catabolic pathway that generates biosynthetic precursors by recycling macromolecules les and intracellular organelles. ln this undergraduate thesis, we sought to establish a link between the oxidative pathway of lactate and autophagy in oxidative cancer cells. Specifically, we focused on lactate dehydrogenase B (LDHB), a key player in the lactate pathway. Our experimental data indicate that LDHB is responsible for maintaining basal autophagy in oxidative cancer cells. Furthermore, our work shows that LDHB exerts a post­ transcriptional control and modulates the expression and activity of prolylhydroxy lase 2 (PHD2), an enzyme responsible for the hydroxylation and hydroxylation-mediated degradation of the HIF-la subunit of HIF-1. Our observations indicate that this control is twofold: (i) LDHB stabilizes the express ion of PHD2; and (ii) the enzymatic activity of LDHB produces pyruvate capable of inhibiting the activity of PHD2.We therefore propose LDHB as a new potential therapeutic target, the inhibition of which is able to black autophagy in oxidative cancer cells, the activity of transcription factor HIF-1 and, consequently, survival and, potentially, HIF-1-induced tumor angiogenesis. Au sein des tumeurs, il existe un gradient de lactate et un gradient d'oxygène. Ce dernier est responsable de la formation de deux phénotypes métaboliques distincts : les cellules cancéreuses oxydatives et glycolytiques. Une symbiose basée sur l'échange de lactate existe entre ces deux phénotypes métaboliques. Le lactate exerce donc un rôle clé dans le métabolisme cancéreux. D'autre part, la survie des cellules cancéreuses nécessite l'activation de !'autophagie, un processus catabolique permettant de générer des précurseurs biosynthétiques par le recyclage de macromolécules et d'organelles intracellulaires. Au cours de ce mémoire, nous avons cherché à établir un lien entre la voie oxydative du lactate et !'autophagie dans les cellules cancéreuses oxydatives. Plus particulièrement, nous nous sommes intéressés à la lactate déshydrogénase B (LDHB), un des acteurs clés de la voie du lactate. Les résultats de nos recherches indiquent que la LDHB est responsable du maintien de !'autophagie basale des cellules cancéreuses oxydatives. D'autre part, nos travaux montrent que la LDHB exerce un contrôle post­ transcriptionnel et module l'expression et l'activité de la prolylhydroxylase 2 (PHD2), une enzyme responsable de l'hydroxylation précédant la dégradation de la sous-unité HIF-la d'HIF-1. Nos observationsindiquent que ce contrôle est double : (i) la LDHB stabiliserait l'expression de la PHD2 ; et (ii) l'activité enzymatique de la LDHB produit du pyruvate capable d'inhiber l'activité de la PHD2.Nous proposons donc la LDHB comme une nouvelle cible thérapeutique potentielle dont l'inhibition est capable de bloquer !'autophagie des cellules cancéreuses oxydatives, l'activité du facteur de transcription HIF-1 et, par conséquent, la survie cellulaire et, potentiellement, l'angiogenèse tumorale qui dépend del'activité d'HIF-1.

Lactate Dehydrogenase B Deficiency --- Autophagy --- PHD2 protein, rat

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Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common form of leukemia in Europe with an incident of 4.2 cases for 10,000 inhabitants per year. Hairy cell leukemia (HCL) and T-prolymphocytic leukemia (T-PLL) are rarer forms of leukemia. HCL represents approximately 2% of adult leukemia and PLL-T approximately 2% of adult lymphocytic leukemias. All are chronic cancers of the lymphoid lineage. These pathologies are characterized by an overexpression of adenosine deaminase (ADA), an enzyme responsible for RNA editing that occupies and important place on leukemia pathogenesis. Its inhibition improved the therapy of CLL, HCL, and T-PLL. Currently, treatment of these pathologies indeed relies non purine analogues inhibiting ADA; i.e., pentostatin, cladribine and fludarabine. This graduation thesis focuses on pentostatin, also known as 2’-deoxycoformycin, of which we detail the different of action and therapeutic efficacy in order to position this molecule among other treatments against leukemias. La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est la forme de leucémie la plus courante en Europe avec une incidence de 4,2 cas pour 100 000 habitants par an. La leucémie à tricholeucocytes (LT) et la prolymphocytaires T (LPL-T) sont des formes plus rares de leucémie. La LT représente environ 2% de tous les cas de leucémie de l’adulte et la LPT-T environ 2 % de tous les cas de leucémie adulte touchant la lignée lymphoïde. Tous sont des cancers chromiques de la lignée lymphoïde. Ces pathologies sont caractérisées par une surexpression de l’adénosine désaminase (ADA), une enzyme responsable de l’édition de l’ARN qui occupe une place importante dans la pathogénèse des leucémies. En effet, sa surexpression induit une dérégulation du contrôle de l’expression des gènes qui est favorable à l’oncogenèse. Son inhibition a apporté des progrès dans la thérapie de la LLC, de la LT et de la LPL-T. Actuellement, le traitement de ces pathologies repose en effet sur les analogues des purines inhibiteurs de l’ADA, la pentostatine, la cladribine et la fludarabine. Ce mémoire s’intéresse à la pentostatine, une molécule aussi connue sous le nom de 2’-deoxycoformycine, dont nous détaillons les différents mécanismes d’action et l’efficacité thérapeutique afin d’analyser la place qu’occupe cette molécule parmi les autres traitements des leucémies.

Pentostatin --- Leukemia, Prolymphocytic, T-Cell --- Leukemia, Hairy Cell --- Leukemia, Lymphoid