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The adipocyte-derived hormone, ACRP30 (adipocyte complemented related protein of 30 kDa) affects body weight, increases fatty-acid oxidation and enhances insulin sensivity. As catecholamines play a major role in fuel homeostasis, we have studied the effects of β-adrenergic agonists and cAMP, their second messenger, in ACRP30 gene expression, protein production and secretion in mouse in vitro and in vivo.
After 10h of culture, cAMP decreased ACRP30 secretion by mouse adipose explants. This decrease was due to a marked depletion of tissues ACRP30 protein and mRNA levels. Moreover, in the presence of cAMP, ACRP30 secreted in the medium migrated as two species of apparent molecular masses of 32 and 30 kDa. The former, which was also detected in control medium, was sorted into secretory vesicles associated with the membrane fraction. The latter could be an immature form that did not undergo post-translational modifications and was exported after emptying of an intracellular pool, recovered in the cytosol fraction. These dual effect of cAMP were mimicked by β-adrenergic agonists, the selective β3 (BRL 37344) being the most potent in vitro. The agonist was tested in vivo. Administration of BRL 37344 to mice caused a 40-50 % reduction of ACRP30 mRNA levels in visceral and subcutaneous adipose depots and a 60% decrease in plasma ACRP30 levels
in conclusion, cAMP and β-adrenergic agonist exert a dual (pre- and post- translational) effect on ACRP30 secretion in culture mouse adipose explants. The inhibitory effect of β-adrenergic agonists was reproduced in vivo. The decrease in ACRP30 may be a novel, β-adrenoceptor-mediated mechanism, by which catecholamines affect fuel homeostasis. As ACRP30 stimulates fatty-acid oxidation and thermogenesis, the ability of catecholamines to decrease ACRP30 production suggest an inhibitory feed-back role for these hormones Le tissu adipeux est l’un des déterminants majeurs de la biodisponibilité des lipides circulants. Les catécholamines, par le biais des récepteurs β-adrénergiques, sont les hormones lipolytiques par excellence. De plus, elles stimulent la thermogenèse et l’oxydation des acides gras. Outre son rôle dans le stockage et la mobilisation des triglycérides, l’adipocyte a une fonction endocrine propre. L’ACRP30 (adipocyte complement related protein of 30 kDa) est une hormone adipocytaire qui, en favorisant l’utilisation préférentielle des substrats énergétiques (oxydation des acides gras) et en augmentant la sensibilité à l’insuline, influence le métabolisme et l’homéostasie énergétique. Nous avons étudié les effets des catécholamines (et plus particulièrement ceux des agonistes des récepteurs β-adrénergiques et de leur second messager, l’AMPc) sur l’expression du gène, la production et la sécrétion d’ACRP30 chez la souris in vitro (explants de tissu adipeux) et in vivo.
Après 10 heures de culture, l’AMPc a diminué la sécrétion d’ACRP30 par les explants, suite à une déplétion du contenu intra-tissulaire de la protéine, elle-même consécutive à une réduction du taux des ARNm correspondants. Par ailleurs, l’AMPc a dissocié l’ACRP30 secrétée en deux isoformes de poids moléculaires distincts (32 et 30 kDa), cette dernière correspondant à la vidange d’un « pool » intra-adipocytaire cytosolique. L’isoforme de 30 kDa n’aurait pas subit de modifications post-traductionnelles, contrairement à celle de 32 kDa et pourrait être plus instable et plus facilement dégradée.
Ce double effet sur ACRP30 a été reproduit par le β-agonistes. A cet égard, l’agoniste β3 (BRL37344) qui s’est révélé particulièrement puissant in vitro a été testé in vivo. Des souris injectées au BRL 37344 ont vu leur taux d’ARNm ACRP30 réduit de 40 à 50 % dans les sites adipeux viscéraux et inguinaux et leur concentration plasmatique d’ACRP30 chuter de 60%.
En conclusion, l’AMPc et les agonistes des récepteurs β-adrénergiques exercent un double effet (pré- et post-traductionnel) sur la sécrétion d’ACRP30 dans des cultures d’explants de tissu adipeux de souris. L’effet inhibiteur est retrouvé in vivo. Cette inhibition de la sécrétion d’ACRP30 par les agonistes β-adrénergiques pourrait, par une boucle de rétrocontrôle, contrecarrer l’oxydation des acides gras et la thermogenèse induites par l’ACRP30

Adrenergic beta-Agonists --- Receptors, Catecholamine --- Tumor Necrosis Factor-alpha --- Genes, Bacterial