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Focal segmental glomerulosleroris (FSGS) is a chronic glomerular disease responsible for a glomerular syndrome (proteinuria, hypertension, microhematuria) and defined by a distinct microscopial pattern of glomerular sclerosis. Two seminal articles in 2010 and 2011 have shown that mutations in the INF2 (inverted formin2) gene cause an autosomal dominant form of FSGS, associated in a number of cases with Charcot Marie Tooth neuropathy. INF2 regulates the creation of actin filaments in podocytes and Schwann cells. Pathogenic INF2 mutations disrupt the actin cytoskeleton inside of these cells and lead to neurological and nephrological symptoms. Since 2010, only a small number of affected families have been described: the clinical presentation, the evolution, and the reasons behind large differences in the age of onset and progression of the disease have yet to be completely understood. This motivated me to study the medical records of several patients carrying on identical INF2 mutation, all belonging to a large Italian family. I have analyzed their clinical and biological data, their evolution, and I have looked for factors that correlate with the progression of the disease. Among 21 patients, the clinical presentation is marked by initial and progressive proteinuria, hypertension, and renal failure invariably progressing towards end stage renal disease. Microhematuria and oedemia are very rare. Median age of onset is 30, and median age of arrival in dialysis is 39. Large differences in the age at disease onset and at arrival in end-stage renal disease were prevalent in this family. No new symptom was identified, and none of the patients presented with symptoms of CMT neuropathy. In this group of patients, no new factor could be correlated with disease progression. In conclusion, in a large group of related patients, a pathogenic INF2 mutation lead to a proteinuric and hypertensive glomerulopathy, beginning in young adulthood and progressing invariably towards dialysis. Although no new factor could be shown to influence prognosis in this family, similar studies performed on a much larger cohort of patients could yield interesting results. L'hyalinose segmentaire et focale (HSF) est une maladie glomérulaire chronique causant un syndrome glomérulaire (protéinurie, hypertension, microhématurie) et caractérisée par une forme de destruction glomérulaire précise en microscopie optique. Aux Etats-Unis, chaque année, 25 000 personnes arrivent en dialyse à cause des conséquences de la maladie. Deux articles séminaux en 2010 et 2011 ont montré que des mutations dans le gène INF2 (inverted formin 2) causaient une variante autosomique dominante d'HSF, associée dans certains cas à 1 neuropathie de Charcot Marie Tooth (CMT). INF2 régule la formation des filaments l'actine dans les podocytes et les cellules de Schwann. Les mutations pathogènes d'INF2 perturbent le cytosquelette d'actine dans ces cellules et mènent aux signes cliniques. Depuis 2010, seules quelques familles de malades ayant ces mutations ont été étudiées dans le monde : le tableau clinique, l'évolution, et les raisons de différences majeures dans la sévérité de la maladie restent à préciser. Cela m'a poussé à étudier les dossiers médicaux de plusieurs patients avec une même nutation d'INF2 issus d'une grande famille italienne. J'ai analysé les données biologiques et cliniques, et leur évolution temporelle, et j'ai recherché des facteurs pouvant être corrélés avec l'âge de déclenchement de la maladie. Parmi les 21 malades étudiés, le tableau clinique est marqué par une triade récurrente : une protéinurie initiale et progressive, une hypertension artérielle, et une 1suffisance rénale chronique évoluant toujours vers le stade terminal. La microhématurie et les œdèmes sont généralement absents. L'âge médian de début les symptômes est de 30 ans, et l'âge médian d'arrivée en dialyse est de 39 ans. D'importantes différences dans les âges de découverte et d'arrivée en dialyse sont présentes dans cette famille. Aucun nouveau symptôme n'est retrouvé parmi ces malades, et aucun ne présente de signes de neuropathie de Charcot Marie Tooth. Aucun nouveau facteur pronostique n'a été identifié. En conclusion, les mutations d'INF2 causent un tableau de glomérulopathie protéinurique et hypertensive, débutant chez l'adulte jeune et évoluant vers la dialyse 'n quelques années. Malgré qu'aucun nouveau facteur pronostic n'ait pu être identifié dans cette famille, la recherche de corrélations pronostiques sur de plus grand nombre de malades pourrait produire des résultats intéressants.

Glomerulosclerosis, Focal Segmental --- Anti-Glomerular Basement Membrane Disease --- formin 2, human --- Kidney Glomerulus

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La Sclérose Tubéreuse de Bourneville est une phacomatose héréditaire qui se manifeste notamment dans les reins par la présence d'angiomyolipomes et de kystes. Les gènes TSCl et TSC2 sont impliqués et la voie de signalisation de croissance cellulaire mTOR est activée. L'usage des inhibiteurs de mTOR permettrait de traiter les AML rénaux. L'objectif de ce travailétait donc de caractériser plus particulièrement l'évolution de l'atteinte rénale de 39 patients atteints de TSC.Nous avons étudié le mode et l'âge d'entrée dans la maladie, la prévalence des lésions rénales à l'imagerie, leurs manifestations, les conséquences sur la fonction rénale, l'impact de la maladie en terme de qualité de vie, l'association de la maladie rénale et des autres atteintes dues à la sclérose tubéreuse. Nous avons enfin étudié l'atteinte rénale selon le patrimoine génétique associé.Les symptômes initiaux de la maladie sont rarement rénaux. Un diagnostic et un dépistage précoce des lésions rénales sont requis pour intervenir avant la survenue de complications rénales. Lorsque les patients développent une IRT, celle-ci advient à un âge relativement jeune. Les lésions kystiques sont plus prédictives d'une dégradation de la fonction rénale que les AML et concernant ces derniers, c'est leur taille qui a le plus d'impact sur la fonction rénale. L'hypertension artérielle, témoin des lésions kystiques, contribue à ta dégradation progressive de la fonction rénale. Le nombre élevé d'hospitalisations chez les patients atteints de TSC interfère sur la qualité de vie et sur le pronostic rénal. Réduire la taille des AML permettrait de diminuer le nombre d'hospitalisations liées à leurs complications ainsi que le nombre de néphrectomies secondaires. Les AML ont donc leur rôle à jouer dans la dégradation de la fonction rénale et par là, dans la qualité de vie des patients. L'incidence d'évolution maligne semble plus élevée que dans la population générale. Une surveillance régulière de l'évolution des lésions (dont le caractère prédictif reste inconnu à ce jour) est préconisée. La présence de lésions rénales n'a pas pu être corrélée avec l'extension de l'atteinte systémique, mais nous avons mis en évidence l'association de la LMA pulmonaire à la présence d'AML rénaux.Les inhibiteurs de mTOR pourraient être particulièrement utilisés chez des patients jeunes, chez des porteuses de LAM associée, des femmes (celles-ci présentant en effet une prévalence plus élevée dîAML et donc une atteinte rénale plus sévère), des patients avec un syndrome contigu TSC2-PKD1 (car la voie de signalisation activée dans la ADPKD est également inhibée par les inhibiteurs de mTOR). Les inhibiteurs de mTOR étudiés chez des patients atteints de polykystose rénale autosomique dominante n'ont pas démontré leur efficacité dans le traitement des kystes et le ralentissement de la dégradation rénale et ne sont dès lors pas conseillés chez les porteurs de kystes. Des études sont requises pour préciser l'implication des hormones sexuelles dans la croissance des AML, les mécanismes biomoléculaires de croissance des kystes ainsi que les mécanismes de formation des lésions cancéreuses. Nous manquons encore d'une évaluation à long terme des effets secondaires rénaux de ces inhibiteurs de mTOR. Tuberous sclerosis complex is an inherited phacomatosis characterized in kidneys by cysts and angiomyolipoma. TSCl( fSC2 complex is involved and the mTOR signaling pathway that regulates cell growth is activated. The use of mTOR inhibitors couId treat renal AML. The objective of this study was to characterize the evolution of the renal disease in 39 patients with TSC.We studied the first symptoms and the age at the beginning of the disease, the prevalence of rena lesions ,their manifestations and consequences on the renal impairment, the effects of the disease on the quality of life, the association between renal manifestations and other organs impairments related to TSC. We also studied the relation genotype and renal phenotype.First symptoms are rarely renal. Early diagnosis and finding of renal lesions are needed to act before occurrence of renal complications. If patients develop terminal end-stage renal failure, it occurs at a relatively early age. Cysts are more predictive for renal failure than AML and for these tumors, it is their size which has the highest impact on the renal function . High blood pressure which signs the presence of cysts contributes to progressive renal failure. The high number of hospitalizations of patients with TSC plays a role in the quality of life and for the renal prognosis. Reducingthe size of the AML couId help to relieve the hospitalizations related to AML's complications and could reduce the number of secondary nephrectomies.AML take part in renal impairment and have consequences on the quality of life. The incidence of malignant tumors seems to be higher than in normal population. As long as we do not know about the predictive character of the tumors, regular controls by imaging are needed. We have not found a correlation between the presence of renal lesions and the systemic extension of the disease but we found that pulmonary LMA is associated with renal AML.lnhibitors of mTOR could particularly help young patients,patients with pulmonary LAM,women (more frequently concerned by AML and severe renal impairment),patients with contiguous gene syndrome TSC2-PKD1 (because the signaling pathway activated in ADPKD is inhibited by mTOR). The studies made among patients with ADPKD didn't demonstrate any efficacy of mTOR inhibitors in cysts growth regulation and they did not slow the progression of renal impairment. They are not recommended in cysts carriers. Studies are needed to clarify the role of the sexual hormones in the growth of the AML,the biomolecular mechanisms of cysts growth and the mechanisms involved in malignant celJ transformation.We need to know more about long-term renal side-effects of mTOR inhibitors.

Tuberous Sclerosis --- Cohort Studies

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Type 2 diabetes mellitus is a growing cause if end-stage renal failure worldwide. The prognosis of type 2 diabetic patients on dialyses is claimed to be poor due to several complications of diabetes mellitus.
Since there is only scarce data on the status of type 2 diabetics on dialysis in our country, we decided to undergo a survey in the French part of Belgium in order to assess survival and comorbid conditions of these patents, as well as their access to kidney transplantation.
We performed two different surveys. The first one is retrospective and aimed to assess survival and hospitalisation duration. The second one is cross-sectional and aimed to draw the clinical profile of these patients. We took advantage of the UCL network (ten dialysis centres in the French part of Belgium) to conduct these two studies.
In the retrospective study, we studied 91 patients who started dialysis between January 1, 1994 and December 31, 1998. Survival at one, two and five years is 75.8%, 61.8% and 37.6% respectively. These patients have been hospitalises, on average, twice a year for a mean duration of 10 days. Only three of them were transplanted. The main contra-indications for renal transplantation was older age (63 years old at the start of dialysis) and different cardio-vascular complications.
In the cross-sectional study, we reviewed the charts of 88 patients with a mean age of 65 years. Forty percent of these patients started dialysis in emergency, most often because an acute pulmonary oedema. At that time, an arterio-venous fistula was not yet available in 64%. The most striking finding was the heaviness of cardio-vascular complications : 25% of these patients had had lower limb amputation ; 19%, 16% and 31% had experiences myocardial infraction, coronary revascularization or another cardiac complication, respectively ; 14% had had a stroke. Overall, only 11% from the 88 patients were free of any cardio-vascular event at the time of survey.
In summary, it is essential to prevent and, if needed, to treat as earlier as possible, the cardio-vascular involvement of these patients in order, both to improve their prognosis on dialysis and to widen their access to renal transplantation, the modality which is associated with both the best quality of life and the lowest cost for the society Le diabète de type 2 est une cause de plus en plus fréquente d’insuffisance rénale terminale (IRT). Le pronostic des patients atteints d’un diabète de type 2 et traités par dialyse est réputé très sombre en raisons des nombreuses complications dues au diabète.
Les données concernant les diabétiques de type 2 traités par dialyse dans notre pays étant très limitées, nous avons décidé d’entreprendre une enquête en Belgique francophone afin de connaître leur survie, leurs comorbidités et leur accès à la transplantation rénale.
Nous avons réalisé deux études, l’une, rétrospective, afin de déterminer la survie et la fréquence des hospitalisations, l’autre, transversale, plus fouillée, afin de dresser le profil clinique de ces patients. Nous avons bénéficié de la collaboration d’une dizaine de centres de dialyse en Belgique francophone.
L’étude rétrospective a porté sur 91 patients entrés en dialyse entre le 1er janvier 1994 et le 31 décembre 1998. La survie de ces patients à un, deux et cinq ans est, respectivement, de 75.8%, 61.8% et 37.6%. Ces patients sont hospitalisés en moyenne deux fois par an pour une dizaine de jours. Seulement trois patients ont bénéficié d’une transplantation rénale. Les raisons de non-inscription en liste d’attente des autres patients sont l’âge avancé (63 and à l’entrée en dialyse) et les nombreuses complications cardio-vasculaires.
l’étude transverse a permis d’étudier 88 patients d’un âge moyen de 65 ans. 40% de ces patients ont dû commencer la dialyse en urgence, le plus souvent en raison d’un œdème aigu pulmonaire. 64% n’avaient pas de fistule artério-veineuse utilisable à ce moment. L’observation la plus frappante est la lourdeur de leurs antécédents cardio-vasculaires : 25% de ces patients avaient été amputés, 19% avaient eu un infarctus, 16% avaient eu une revascularisation coronarienne et 31% avaient souffert d’une autre cardiopathie et 14% avaient présenté un accident vasculaire cérébral. Seulement 11% des patients sont indemnes de toute complication cardio-vasculaire.
l’amélioration du pronostic du patient diabétique de type 2 en IRT passe pas une prise en charge plus précoce des complications cardio-vasculaires, ce qui devrait du même cou, permettre à un plus grand nombre de patients diabétiques d’accéder à la transplantation rénale, modalité qui offre indiscutablement la meilleure qualité de vie

Diabetes Mellitus --- Renal Insufficiency

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Introduction: La polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD), causée par des mutations de PKD1 ou PKD2, est la maladie héréditaire rénale la plus fréquente. En plus des anévrysmes intracrâniens (AIC) et du prolapsus mitral, d'autres atteintes vasculaires sont rapportés chez les patients PKRAD, dont les anévrysmes et dissections de l'aorte thoracique ascendante (TAAD's) et les cardiomyopathies (CMP).Méthodes: Nous avons étudié le phénotype vasculaire extra-cérébral dans la PKRAD en réalisant 2 analyses: (i) une description détaillée des familles comportant au moins deux membres avec un phénotype vasculaire extra-cérébral ; et (ii) une étude de prévalence à partir de la cohorte PKRAD des Cliniques universitaires Saint-Luc. A partir des protocoles écho cardiographiques, nous avons recueilli la valeur du diamètre de l'aorte thoracique ascendante, ainsi que noté la présence de cardiomyopathies (hypertrophie ventriculaire gauche et cardiopathie dilatée). L'anévrysme aortique est défini comme un diamètre de la racine aortique supérieur à 36 et 38 mm chez la femme et l'homme respectivement. Résultats: Nous avons identifié 6 familles dont au moins 2 membres présentent ≥ 1phénotype vasculaire. La première famille (PKD1) comprend 1 personne avec un anévrysme de l'aorte thoracique (TAA) et de l'artère poplitée et une deuxième décédée des suites d'une dissection aortique. La deuxième famille (PKD2) comporte 4 membres ayant présenté un AVC, 2 AIC, un TAA et une dissection aortique. La famille 3 (PKDI) comporte 1 personne avec un TAA et une autre avec un TAA et un anévrysme de l'artère sous-clavière. Une famille (PKDI) comportait 3 membres présentant un TAA et deux autres familles 2 membres avec u TAA. Nous-avons aussi étudié 2 autres familles (PKDJ et absence de mutation) comportant une personne avec une dissection aortique. Au total, 6 familles présentaient au moins 2 personnes avec un TAAD's. Tous les patients présentant ces phénotypes vasculaires sont atteints de la PKRAD. Le nombre de cas n'a pas pu permettre une corrélation génotype-phénotype. La revue des protocoles d'échocardiographie réalisés chez 508 patients (cohorte de 825) a montré une prévalence majorée d'anévrysme et de dissection de l'aorte thoracique (14.9%, soit 3.2 x la population générale). Le sexe masculin, l'âge avancé, la taille plus grande du patient et l'insuffisance rénale sont significativement associés au diamètre de l'aorte thoracique. Nous avions initialement trouvé 6 patients avec des critères de CMP mais aucun cas n'a été retenu comme associé à la PKRAD. Les limites de notre étude sont son caractère rétrospectif, et l'utilisation de cut-offs arbitraires au lieu de z-scores. Conclusions : La PKRAD est associée à une prévalence accrue de TAAD' s et une concentration familiale du phénotype semble exister. Ceci est expliqué, au moins en partie, par l'insuffisance rénale. Nous n'avons pas trouvée d'association entre PKRAD et CMP. Ces résultats devront être confirmés par des études plus larges et prospectives. Introduction: Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD), caused by PKDI or PKD2 mutations, is the most common inherited kidney disease. Intracranial aneurysms (ICA) and mitral valve prolapses are well known vascular complication of ADPKD patients. Other reported vascular manifestations include thoracic aortic aneurysms and dissections (TAAD's) and more recently cardiomyopathies (CMP).Methods: We studied the extra-cerebral vascular phenotype associated with ADPKD in 2 ways : (i) an exhaustive description of families with at least 2 members presenting a such a phenotype ; and (ii) a prevalence study of thoracic aortic aneurysms (aortic diameter cut-off of 36 mm and 38 mm in women and men respectively) and CMP (left ventricular idiopathic dilated cardiomyopathy and hypertrophic obstructive cardiomyopathy). Results: We identified 6 families with at least 2 members presenting with extra cerebral vascular phenotype. The first (PKD1) has one patient with thoracic aortic aneurysm (TAA) and popliteal aneurysm, and another who lied because of aortic dissection. The second (PKD2) has 4 members who presented a CVA, 2 transients ischemic attacks, one TAA and one aortic dissection. The third (PKDI) has 1 patient with TAA and subclavian aneurysm and 1 patient with TAA. One family (PKDJ) had 3 members with TAA and two others 2 members with TAA. We also studied 2 other families (PKDI and absence of mutation) involving a person with aortic dissection. In total, 6 families had at least 2 members with TAAD's. All patients with these vascular phenotypes have PKRAD. The limited number of cases did not permit a genotype-phenotype correlation. We reviewed the echocardiography protocols in 508 patients (out of a cohort of 825). This revealed an increased prevalence of thoracic aortic aneurysm and dissection (14.9%, 3.2 times more than in the general population). Males, older patients, taller patients and those with poorer renal function had statistically wider thoracic aortic diametees. We initially found 6 patients with CMP based on ultrasound criteria but none of the cases was potentially related to PKRAD. The limitations of our study are its retrospective character, the incomplete access to patients' medical data, and the use of arbitrary aortic root diameter cut-offs instead of z-scores. Conclusions: PKRAD is associated with an increased prevalence of TAAD's and a family concentration of the phenotype appears to exist. This is at least partly explained by the renal insufficiency. We did not find an association between PKRAD and CMP. These results need to be confirmed in larger prospective studies.

Polycystic Kidney, Autosomal Dominant