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Chronic obstructive pulmonary disease is irreversible and often detected late. However, today there are effectice treatments that improve symptoms, limit exarcerbation outbreaks and improve quality of life. The earlier COPD is detected, the better it can be treated and ensure a better quality of life for long term COPD sufferers. COPD is diagnosed by using international guidelines provided by the Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD). One of the treatments that may be used to solow down worsening of this disease consists of steroid inhalers. However, it still needs to be debated wether these steroids make a difference to patient with COPD. This work focuses on the analysis of the effectiveness and safety in COPD of inhaled corticosteroids alone compared with placebo, and of inhaled corticosteroids in combination with long acting B2-agonists compared with long actin B2-agonists alone. The effects are mesured on breathing ability, death rates, how often pneumonias and exacerbations happened, how often rescue inhalers had to be used, quality of life and side effects. According to current data and their critical analysis, a better benefit-risk balance is observed in patients with moderate to severe COPD (FEV < 50 %), who have frequent exacerbations. In other clinical phenotypes of COPD, the benefit of CSI is very limited, probably less than the risk of side effects and pneumonia.

Pulmonary Disease, Chronic Obstructive --- Glucocorticoids --- Placebos

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The polymeric immunoglobulin receptor is the epithelial receptor that mediates the transport of polymeric IgA into mucosal secretions, including the respiratory tract.
In our laboratory, previous immunohistochemical studies have identified a decreased expression of pIgR in the bronchial epithelium from patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. This decrease in pIgR strongly correlated with the polymorphonuclear neutrophil infiltration (assessed by immunolocalisation of one of their major proteinases, namely neutrophil élastase) of the bronchial mucosa. Moreover, the reduced expression of plgR also correlated with airflow limitation defining the disease. We have therefore theorized that neutrophils could affect the plgR integrity, its function and epithelial expression.
By electrophoretic analysis, we have shown that soluble SC was rapidly degraded by activated neutrophils, through a serine proteinases activity. Moreover, the three major neutrophils serine proteinases (neutrophil élastase, proteinases-3 and cathepsin G) were confirmed to cleave SC. In addition, purified neutrophil élastase could also cleave polymeric IgA into monomers, whereas S-IgA appeared more resistant. Futhermore, we have demonstrated by immunofluorescence that the pIgR on the apical surface of human bronchial epithelial cells, in polarised cultures, was also degraded by purified neutrophil elastase.
Moreover, we have shown that SC produced by cultured human bronchial epithelial cells (Calu-3 cell line and primary cultures of bronchial explants) is also revealed that purified neutrophil elastase is also able to cleave the cell-surface plR expressed by human bronchial epithelial cells in polarized culture. Finally, we showed that the cleavage of plgR/SC by neutrophil proteinases affects its role of transport of polymeric IgA Le pIgR est le récepteur responsable du transport de l’IgA polymérique dans les diverses secrétions externes. Ce récepteur est exprimé par les cellules épithéliales des muqueuses, notamment respiratoires.
Dans notre laboratoire, des études immunohistochimiques récentes ont montré que, dans l’épithélium bronchique de patients atteints de bronchopneumonie chronique obstructive sévère, l’expression du pIgR était fortement diminuée. De plus, cette diminution corrélée significativement avec l’infiltration tissulaire par les neutrophiles (estimée par immunolocalisation d’une de leurs protéases majeures, l’élastase neutrophile) dans la muqueuse bronchitique de ces patients. De plus, l’expression réduite du pIgR était également en bonne corrélation avec la dégradation des tests fonctionnels d’obstruction bronchitique définissant la maladie. Dés lors, nous avons examiné les mécanismes potentiels qui peuvent rendre compte de cette expression déficiente du pIgR. Il nous a semblé intéressant de tester si les produits de sécrétion des neutrophiles infiltrant les bronches de ces malades, peuvent affecter l’intégrité du pIgR , sa fonction ou sa production par l’épithélium.
Nous avons pu démontré par analyse électrophorétique que la composante sécrétoire (SC) purifiée est rapidement digérée en présence de surnageant de neutrophiles activés, via une activité sérine protéase. Nous avons alors confirmés que chacune des trois sérine protéases purifiées (l’élastase neutrophile, la protéase-3 et la cathepsine G), clivent la SC. De plus, l’élastase neutrophile purifiée clive aussi l’IgA polymérique en monomères, alors que l’IgA sécrétoire semble plus résistante. D’autre part, nous avons montré que la SC produite en culture épithéliale est également dégradée par les sérine protéases des neutrophiles. De plus, une analyse en immunofluorescence a révélé que l’élastase neutrophile purifiée dégrade aussi le pIgR de surface des cellules épithéliales bronchitiques humaines (cultures primaires et lignée Camu-3) en culture polarisée. Nous avons finalement montré que cette diminution du pIgR a des répercussions sur le transport transépithélial de l’IgA polymérique

Serine Endopeptidases --- Neutrophils --- Immunoglobulin A --- Secretory Component

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Asthma is a chronic disease of the airways. Its frequency and severity vary greatly from one person to another. This disease is defined by repetitive crises manifested by breathing difficulties and wheezing. In a crisis, the bronchial wall becomes inflamed and swells, causing a significant decrease in bronchia l diameter and therefore reduces the air flow both inhaled and exhaled.The management of asthma patients based on both non-pharmacological advice as well as customized and adequate drug treatment. These will most often inhaled medicines, developed by numerous studies before being placed on the market, targeting the distal airways.What do we mean by that? What about effectiveness? Superfine particles, what does that mean?Here are some questions that this memory will attempt to provide answers: analyzing pathology, based on the pharmacological properties of treatments and clinical studies. L'asthme est une maladie chronique des voies respiratoires . Sa fréquence et sa gravité varient très fortement d'une personne à l'autre. Cette maladie se définit par des crises répétitives se manifestant par des difficultés respiratoires et une respiration sifflante. En cas de crise, la paroi des bronches s'enflamme et gonfle, entraînant une importante diminution du diamètre bronchique et réduit par conséquent le débit d'air inspiré et expiré.La prise en charge des patients asthmatiques se base à la fois sur des conseils non pharmacologiques ainsi que sur des traitements médicamenteux personnalisés et adéquats. Ceux-ci seront le plus souvent des médicaments à inhaler, mis au point par de nombreuses études pharmaceutiques avant leur mise sur le marché, et ayant comme caractéristique la capacité de cibler les voies aériennes distales.Qu'entendons-nous par-là ? Qu'en est-il de leur efficacité ? Particules extrafines, qu'est-ce que cela signifie ? Voici des questions auxquelles ce mémoire va tenter d'apporter des réponses : en analysant la pathologie, en se basant sur les propriétés pharmacologiques des traitements et sur les études cliniques.

Asthma --- Drug Delivery Systems

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Allergy is increasing in developed countries, becoming a true public health concern, mainly in the pediatric population. The prevent ion remains the best approach in this context, together with the identification of the causing and predisposing factors.This work is based on the immunology assessment of a cohort of children followed from their birth up to 5 years of age, attempting to identify predictive factors for allergy. lt is focused on the role played by lgA in the allergie reaction, analyzing a possible association between serum levels of lgA and the development of some allergie reactions. We tested a potential protective effect of the lgA1 and lgA2 against some major allergens present in the serum, by measuring these immunoglobulins. This study is a part of a large ongoing clinical trial (CRISTALL) developed in the pediatrie research "pole" (Pr E Sokal and Pr F Smets,co-promoters of this work ).The results observed are consistent with the hypothesis that a deficit in lgA is a promoting factor of allergy. A deficit in lgA anti -Lactoglobulin seems predisposing mainly cutaneous but also respiratory allergie reactions. ln children presenting such symptoms, it is not possible to confirm if it is an allergy (likely non lgE mediated) to cow's milk. However, an association between allergy and a deficit in lgA exists.The other major finding in this work was the link between the deficit in specific lgA at 2 months and the lgE mediated allergy at 5 years. This may suggest that the allergy associated to an lgA deficit before 5 years is likely non-lgE mediated,whereas an early deficit in lgA (or a delay in its production) may predispose to an lgE mediated allergy at 5 years.ln conclusion, our data suggest that a deficit in specific lgA predisposes to the development of an lgE mediated allergy by excessive exposure to antigens, and that a deficit in lgA may also contribute to non lgE mediated allergy. L'allergie est en constante augmentation dans le monde occidental. Elle représente un problème de santé significatif, principalement pendant l'enfance. Une action préventive durant l'enfance prend donc tout son sens dans ce contexte. Dans ce but, la caractérisation des facteurs prédisposants à l'allergie semble indispensable à sa compréhension et à l'élaboration de mesures préventives.Ce travail de mémoire consiste en une évaluation immunologique approfondie d'une cohorte d'enfants suivis dès la naissance jusqu' à l'âge de 5 ans. L'étude vise à identifier des facteurs prédictifs d'allergie dans ce groupe. Ce mémoire se concentre sur l'étude du rôle de l'lgA dans 'allergie, en analysant une éventuelle association entre les taux sériques en lgA et le développement e certaines allergies. L'évaluation concerne le dosage d'anticorps de type lgAl et lgA2 dirigés contre certains allergènes majeurs dans le sérum,afin de tester l'hypothèse qu'ils jouent un rôle protecteur ans le développement d'allergie. Ce travail s'inscrit dans une large étude en cours (CRISTALL) dans le rôle de recherche en Pédiatrie (Prof E. Sokal et F. Smets, co-promoteur du travail).Les résultats obtenus confirment le lien probable entre le développement d'allergie et le déficit en lgA. Un déficit en lgA anti -Lactoglobuline semble prédisposer au développement des manifestations d'allergie surtout cutanées mais aussi respiratoires. Chez les enfants présentant de tels symptômes, on ne peut pas affirmer qu'il s'agisse d'une allergie aux protéines de lait de vache, mais on ne peut nier l'association entre l'allergie (probablement dès lors non lgE médiée) et un ficit en lgA. L'autre observation majeure de cette étude concerne le lien entre un déficit en lgA spécifique mois et l'allergie lgE- médiée à 5 ans.Cela suggère que l'allergie associée au déficit en lgA avant 5 est plutôt de type non lgE médiée,alors qu'un déficit précoce en lgA, ou plutôt un retard dans la fonuction de cette classe d'immunoglobuline peut prédisposer au développement d'allergie lgE médiée à 5 ans.En conclusion, il ressort de cette étude que non seulement un déficit en lgA spécifique ispose au développement d'allergie lgE médiée par surexposition antigénique, mais aussi qu'un déficit en lgA peut contribuer au développement d'allergie non lgE médiée.

Allergy and Immunology

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Inhaled corticosteroids are used in the treatment of asthma and COPD. Beclomethasone dipropionate, budesonide, fluticasone propionate and fluticasone furoate are the ICS marketed in Belgium. These have an effective anti-inflammatory action with consequent topical potency. They are mainly used in background treatment. However, their use is not without risk. Local and systemic side effects may occur. The first ones (dysphonia, oropharyngeal candidiasis, reflex cough, oropharyngeal inflammation, perioral dermatitis, hypertrophy of the tongue, sensation of thirst, dental caries), which are more frequent, may be limited or prevented by preventive means. The second ones (due to the suppression of the HPA axis, growth delay, osteoporosis, cataract, glaucoma, thinning of the skin and bruising) depend on the molecule, the prescribed dose, the delivery system used and finally the differences individual responses to the drug. Very low doses are generally sufficient to manage the disease and to keep it under control. Thus, side effects are rare. However, more serious effects may be observed when the recommended dosage is exceeded, hence the importance of meeting the minimum effective dose. Somme side effects depend on the inhalation device. It is therefore necessary to be aware of the advantages and disadvantages of the various inhalation devices in order to select the most suitable one for the patient. The pharmacist plays a key role in the treatment of these diseases by helping with the patient's education. He ensures the proper use of medicines. He makes sure of the improvement of the inhalation technique and the therapeutic observance. He informs the patient by explaining the need to respect the prescribed dose, the precautions to be observed and reassures him about the possible side effects. He ensures also the « Entretiens d'accompagnement de Nouvelles Médications ». Les corticostéroïdes inhalés sont utilisés dans le traitement de l'asthme et de la BPCO. Le dipropionate de béclométhasone, le budésonide, le propionate de fluticasone et le furoate de fluticasone sont les CSI commercialisés en Belgique. Ceux-ci ont une action anti-inflammatoire efficace avec une puissance topique conséquente. Ils sont surtout utilisés en traitement de fond. Cependant, leur utilisation n'est pas sans risque. Des effets secondaires locaux et systémiques peuvent survenir. Les premiers (dysphonie, candidose oropharyngée, toux réflexe, inflammation de l'oropharynx, dermatite péri-orale, hypertrophie de la langue, sensation de soif, caries dentaires), plus fréquents, peuvent être limités ou évités grâce à des moyens préventifs. Les seconds (dus à la suppression de l'axe HPA, retard de croissance, ostéoporose, cataracte, glaucome, amincissement de la peau et ecchymoses) sont dépendants de la molécule, de la dose prescrite, du système de délivrance utilisé et enfin des différences individuelles dans la réponse du patient au médicament. Des doses très faibles sont en général suffisantes pour gérer la maladie et la garder sous contrôle, les effets secondaires sont donc rares. Toutefois, des effets plus sérieux peuvent être observés lorsque la posologie recommandée est dépassée, d'où l'importance de respecter la dose minimale efficace. Certains effets secondaires dépendent du dispositif d'inhalation. Il faut donc être conscient des avantages et des inconvénients des différents appareils d'inhalation afin de sélectionner le plus adéquat en fonction du patient. Le pharmacien occupe un rôle primordial dans le processus de traitement de ces maladies en contribuant à l'éducation du patient. Il s'assure du bon usage des médicaments. Il veille à l'amélioration de la technique d'inhalation et à l'observance thérapeutique. Il informe le patient en lui expliquant la nécessité de bien respecter la dose prescrite, les précautions à observer et le rassure sur les effets secondaires possibles. Il assure également les Entretiens d'accompagnement de Nouvelles Médications.

Adrenal Cortex Hormones --- Respiratory Therapy --- Asthma --- Pulmonary Disease, Chronic Obstructive --- Respiratory Tract Absorption