Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Resistant hypertension is defined as blood pressure that remains above goal in spite of concu rrent use of three antihypertensive agents of different classes, one of which should be a diuretic. According to the American Heart Association (AHA), patients whose blood pressure is controlled with four or moremed ications are considered to have resistant hypertension as well. The prevalence of resistant hypertension varies between 3 and 30 %. Because the treatment of this subset of hypertensive patients is difficu lt, alternatives strategies have emerged. The aim of our study was to establish the proportion of patients eligible for renal denervation and the reasons of non eligibility.Methods:After the medical records of 99 patients have been analysed, the data were classified into several categories: general characteristics, analysis of antihypertensive treatment during the first visit to the hypertension cli nic and eventually eligibility criteria.Results:42,4% of the patients were considered as eligible according to the Symplicity HTN-2 criteria (El), 28,5% according to our own criteria (E2). The main reasons of non eligibility ( 5%) were: (1) blood pressure controlled after drug treatment adjustment, includ ing (42%) or not (21%) low-dose spironolactone ; (2) anatomical reasons: inadequate diameter (<4 m m) and/or length (<20 mm) of the renal arteries (20%) ;(3) altered renal function (18%) ; (4) white coat resistant hypertension (14,5%) ; (5) elderly patients (>75 years) and/or frailty (geriatric profile) (11.3%) ; (6) renal artery stenting (6,7%) ; significant renal artery stenosis (5%).Conclusion: Renal denervation should be restricted to patients with tru ly resistant hypertension , whose blood pressure remai ns inadequately controlled despite skilful treatment adjustment i n an expert centre, in the absence of contra-indications to the proced ure (inadequate anatomy of the renal arteries, renal function severely impaired, age, ...), preferably in a research context. As we have shown, this approach only concerns a small proportion of hypertensive patients. Future studies should be focused on identification of the determinants of blood pressure response to rena l denervation, thus helping to further improve patients' selection. L'hypertension artérielle résistante est définie comme une tension artérielle demeurant supérieure aux objectifs fixés malgré l'utilisation concomitante d'au moins 3 médicaments antihypertenseurs de classes thérapeutiques différentes. Le traitement méd icamenteux doit inclure un diurétique et les dosesadministrées doivent être optimales. Selon l'American Heart Association (AHA), les patients contrôlés par la prescription de 4 médicaments antihypertenseurs ou plus à des doses optimales sont également considérés com me résistants. La prévalence de l'hypertension artérielle résistante va rie entre 3 et 30%. Le traitement de ces patients étant difficile, des stratégies alternatives telles que la dénervation rénale ont vu le jour. Le but de notre étude est de définir la proportion de patients éligibles en vue d'une dénervation rénale et les causes de non-éligibilité.Méthodes: Les données recueillies lors de l'analyse des dossiers de 99 patients ont été réparties en plusieurs catégories :caractéristiques générales, analyse du traitement antihypertenseur lors de la première visite en consultation spécialisée et enfin critères d'éligibilité à proprement parler.Résultats :42,4% des patients étaient éligibles selon les critères de l'étude Symplicity HTN-2 (El), 28,3% l'étaient selon nos propres critères d'étude (E2). Les principales causes de non éligibilité (?: 5%) étaient: (1) l'obtention d'u n contrôle tensionnel satisfaisant après ajustement du traitement médical, comprenant (42%) ou non (21%) l'ajout de faibles doses de spironolactone ; (2) des raisons anatomiques telles qu'un diamètre (< 4 mm) et/ou u ne longueur (<20 mm) des artères rénales insuffisa nt(s) (20%) ; (3) une altération substantielle de la fonction rénale (18%) ; (4) la présence d'une hypertension de la blouse blanche (14,5%) ; (5) l'âge avancé des patients (>75 ans) et/ou leu r fragilité (profil gériatrique)(11,3%) ; (6) les antécédents de pose de stent dans les artères rénales (6,7%) ; la présence d'une sténose des artères rénales (5%).Conclusions : La dénervation rénale doit être réservée à des patients hypertendus essentiels vraiment résistants, ne présentant pas de contre-indication à la procédure (anatomie inadéquate des artères rénales, fonction rénale sévèrement altérée, âge avancé,...), dont l'hypertension artérielle reste insuffisamment contrôlée malgré tous les efforts d'ajustement du traitement antihypertenseur dans u n centre expert, de préférence dans un contexte de recherche. Comme nous l 'avons montré, cette approche ne concerne donc qu'une faible proportion de patients hypertendus. Les études ultérieures devraient permettre d'identifier les déterminants de la réponse à la dénervation rénale et ainsi d'améliorer encore la sélection des patients.

Hypertension, Renal --- Hypertension, Renal --- Denervation --- Sympathectomy

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

In the first part of this project, we studied essential hypertension, a complex disease influenced by several genetic and environmental factors. Untreated high blood pressure can lead pressure can lead to severe, life-threatening cardiovascular complications. The heritability of the trait has been estimated to 30-35%. It has been shown that different genetic variants confer an increased susceptibility to essential hypertension. Identifying these variants could lead to new preventive measures and treatments. We compared 21 SNP in 12 different genes, in a large Belgian multicentric cohort of 921 hypertensive patients and 1069 controls. We found that 4 SNP located in the locus 9p21.3 and in the genes ADAMTS15, ATP2B1 and NPPA, were strongly associated with essential hypertension risk. The locus 9p21.3 has been repeatedly associated with coronary artery disease. ADAMTS16 for a protein expressed in various tissues including the kidney, and its homolog in the mouse has been associated with hypertension. The gene ATP2BA codes for calcium ATPase , and NPPA for natriuretic peptide A. In the second part, we focused on the genetics of pheochromocytoma (PCC) and paraganglioma (PGL), rare tumors which are a cause of severe secondary hypertension for the catecholamine-secreting tumors. Their morbidity can also be due to local extension. Three genes have been implicated in syndromes associated with a higher risk of PCC or PGL : VHL, RET and NF1. In addition, mutations in the SDHx genes, coding for the 4 subunits of the succinate dehydrogenase complex, have been described. Recently, 3 new genes were discovered: TMEM127, MAX and SDHAF2. Seventy percent of our cohort has no mutation in genes SDHB, SDHC, SDHD and VHL. Therefore, screening was extended to the recently identified predisposing genes. We screened TMEM127 in 18 patients suffering from a PCC or a PGL. No pathogenic mutation was observed. MAX was also sequenced for 126 patients with a PCC or a PGL. We identified one nonsense mutation, p.Arg33*, IN 2 PCC patients. In 7 of the remaining, no staining was observed using antibodies directed against the SDHB subunit of succinate dehydrogenase. It has been shown that absence of immunohistochemical staining of SDB can be caused by a mutation in one of the SDHx genes or in rare cases in SDHAF2. Since no germline mutation was observed in the SDHx genes, we sequenced SDHAF2 in these patients. No mutation was found. We hypothesized that a somatic mutation in one of the the SDHx genes could explain the lack of expression of SDHB in these tumors. We identified three patients with a somatic deletion: 2 patients suffering from a PGL had a deletion in SDHB and one patient affected with a PCC had an SDHD deletion. Furthermore, a whole-gene deletion of SDHD was identified by multiple Ligation-dependent Probe Amplification, in 3 members of a family with an unusually severe PGL phenotype. By qPCR, we found that the deletion included all exons of SDHG as well as the two first exons of the gene translocase of inner mitochondrial membrane 8 homolog B (TIMM8B) adjacent to SDHD and encoding a mitochondrial chaperone. This finding could explain the particularly several phenotype of the family. Au cours de ce travail , nous nous sommes tout d'abord intéressés à la génétique de l 'hypertension artérielle essentielle, un trait complexe influencé par de multiples facteurs génétiques et environnementaux. Quand elle n'est pas contrôlée, l 'hypertension peut entrainer des complications cardiovasculaires majeures. Son héritabilité est estimée entre 30 et 50%. Des variations génomiques conférant une plus grande susceptibilité à l'hypertension artérielle ont été décrites. Leur identification devrait permettre de trouver de nouvelles cibles de prévention ou de traitement. Nous avons donc décidé d'étudier 21 polymorphismes associés à 12 gènes candidats dans une grande base de données multicentrique belge de 921 patients hypertendus comparés à 1069 contrôles. Après ajustement pour les multiples tests effectués, quatre SNP, situés respectivement sur le locus 9p21.3 et les gènes ADAMTS J6, ATP2Bl et NPPA, ont été associés à une susceptibilité accrue de développer une hypertension artérielle. Le locus 9p21.3 a été ssocié de manière répétée à un risque accru de coronaropathie. Le gène ADAMTSJ6 code une protéine exprimée, entre autre, dans les reins et le gène homologue chez la souris a été associé à la régulation de la pression artérielle. Le gène ATP2Bl code un transporteur calcique et, le gène NPPA le peptide natriurétique A. La seconde partie du mémoire est consacrée à la susceptibilité génétique des phéochromocytomes (PHEO) et des paragangliomes (PGL) qui constituent une cause rare d'hypertension artérielle sévère (formes sécrétantes) et/ou sont associées à une morbidité non négligeable par extension, le plus souvent, locale. Jusqu'aux années 2000, seuls trois gènes de prédisposition aux PHEO étaient décrits, essentiellement dans le cadre de syndromes : VHL, RET et NFJ . Depuis, des mutations dans les gènes SDHx, codant pour les sous-unités de la succinate déshydrogénase, ont également été rapportées dans l 0 à 20% des cas de PHEO­ PGL. Dernièrement, 3 nouveaux gènes de prédisposition ont été mis en évidence: TMEM127, MAX et SDHAF2. Suite au criblage de notre cohorte pour les gènes SDHx, plus de 70% des cas ne sont pas expliqués. Nous avons dès lors criblé les gènes récemment découverts chez ces mêmes patients. Chez 18 patients testés pour TMEM127, aucune variation pathogène n'a été observée. Le gène MAX a été criblé chez 126 patients. Une mutation p.Arg33* a été observée chez 2 patients atteints d'un PHEO surrénalien d'apparition précoce, avec récidive sur l'autre surrénale dans un des 2 cas. De plus, il a été montré qu'une disparition du marquage immunohistochimique de SDHB est due à des mutations germinales des gènes SDHB, SDHC, SDHD et, probablement SDHAF2. Sept patients de notre cohorte présentant une disparition du marquage de SDHB, en l 'absence de mutation germinale, ont été criblés pour le gène SDHAF2. Aucune mutation n'a été trouvée. Nous avons alors émis l 'hypothèse qu'une mutation somatique pourrait être présente. Nous avons identifié une perte d'hétérozygotie relative dans le gène SDHB chez 2 patients atteints d'un PGL et dans le gène SDHD chez un patient souffrant d'un PHEO. Suite à une Multiple Ligation-d ep endent Probe Amplification (MLPA) une délétion du gène SDHD avait été identifiée chez 3 membres d'une famil le souffrant d'un PGL particulièrement sévère. En réalisant des qPCR, nous avons montré que les deux premiers exons du gène de la translocase 8 de la membrane mitochondriale interne ( TIMM8B), à proximité immédiate du gène SDHD et codant une protéine chaperonne, était également délété. Ceci pourrait expliquer le phénotype particulièrement sévère de cette famille.

Hypertension, Essential --- Pheochromocytoma --- Paraganglioma

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

OBJECTIVES: The primary objective of this master thesis in clinical research is to evaluate the proportion of patients who are eligible for the sympathetic renal denervation, the power of the criteria for eligibility and the causes of exclusion in the pilot phase of the academic randomized trial INSPiRED. BACKGROUND: The efficacy and the security of the renal denervation by catheterization in the treatment of resistant hypertension are controversial. The randomized Belgian prospective study of phase 2 INSPiRED has been launched in 2014 in order to respond to the criticisms made of previous trials. New criteria of eligibility and exclusion were submitted in order to better target the population of patients with hypertension that could benefit from this approach. According to the results of the pilot phase, on the way to completion, the scope of the study could be extended to the European web ENCORED.METHODS: In the pilot phase of the trial INSPiRED, the resistant hypertension patients were randomly assigned in a 1:1 ratio in the denervation group or contra! (Maximized medical treatment). Twenty-three patients were equally referred to the center of the Cliniques Universitaires Saint-Luc and the Grand Hospital de Charleroi. We will compare our results to the other randomized studies - some double-blinded - carried out between 2010 and 2015.RESULTS Out of the 23 analyzed patients, 18 patients (78%) were eligible and 5 were immediately excluded. However, 7 out of the 18 eligible patients were lost to follow-up (38%), despite our energetic efforts to get back in touch with them. Only 11 patients were randomized (48%), 6 in the denervation group and 5 in the contra! group. Ultimately, 12 patients (52%) were excluded. The exclusions were due to patients lost to follow-up (64%), normalized blood pressure at the screening (27%), the discovery of fibromuscular dysplasia during the renal angiography (15%), and the withdrawal consent (9%).CONCLUSION In our pilot phase, the proportion of eligible patients is higher than in the other studies. The refractory phenotype of the resistant hypertension and the use of severest criteria for the eligibility and the exclusion may partially explain our results.The legitimacy of those criteria will be shown after the analysis of the results of the study, in terms of efficacy and security. After the exclusion of vascular patients and/or very old patients, white coat hypertensions and/or secondary hypertensions, we are still left with a group of patients who are less reliable, difficult to follow and probably less compliant to treatment. Renal denervation might be efficacy, even radical but costly for some patients. Otherwise, evaluate the psychological statement of those patients to describe the care, including psychological aspects which are supposed to perform the response and the compliance to treatment. OBJECTIFS : Ce mémoire a pour objectif principal d'évaluer la proportion de patients éligibles pour la dénervation sympathique rénale, la pertinence des critères d'éligibilité et les causes d'exclusion dans la phase pilote de l'essai randomisé académique INSPiRED.CONTEXTE L'efficacité et la sécurité de la dénervation rénale par voie endovasculaire dans le traitement de l'hypertension artérielle résistante restent controversés. L'étude belge prospective randomisée de phase 2 INSPiRED a été initiée en 2014 pour répondre aux critiques soulevées par les essais précédents. De nouveaux critères d'éligibilité et d'exclusion ont été proposés afin de mieux cibler la population d'hypertendus susceptibles de bénéficier de cette approche. En fonction des résultats de la phase pilote, en voie d'achèvement, l'étude pourrait être élargie à l'ensemble du réseau européen ENCORED.METHODE Dans la phase pilote de l'étude INSPiRED, les patients hypertendus résistants ont été randomisés (1: 1) dans le groupe dénervé versus contrôle (traitement médicamenteux optimal). Vingt-trois patients ont été référés, également sur le site des Cliniques Universitaires Saint-Luc et du Grand Hôpital de Charleroi. Nous comparons nos résultats à ceux des études randomisées, certaines en double aveugle, menées de 2010 à 2015.RESULTATS Parmi les 23 patients analysés, 18 patients (78%) se sont avérés éligibles et 5 ont été exclus d'emblée. Néanmoins, 7 des 18 patients éligibles ont été perdus de vue (38%), malgré des efforts énergiques pour les recontacter. Dès lors, seuls 11 patients ont été randomisés (48%), 6 dans le groupe dénervation rénale et 5 dans le groupe contrôle. In fine, 12 patients ont été exclus. Les exclusions sont imputables aux perdus de vue (64%), à la normalisation de la pression artérielle lors du screening (27%), à la découverte d'une dysplasie fibromusculaire à l'angiographie des artères rénales (15%) et au retrait du consentement (9%)CONCLUSION Dans notre phase pilote, la proportion de patients éligibles pour la dénervation rénale est supérieure aux autres études. Ces résultats s'expliquent en partie par le phénotype réfractaire des hypertensions artérielles résistantes et l'utilisation de critères d'éligibilité et d'exclusion plus stricts. La légitimité de ces critères ne sera démontrée qu'après analyse des résultats de l'étude, en termes d'efficacité et de sécurité. Après avoir exclu les patients vasculaires et/ou très âgés, les hypertensions artérielles résistantes « blouse blanche » et/ou les hypertensions artérielles secondaires, nous nous retrouvons avec un groupe de patients peu fiables, difficiles à suivre et probablement médiocrement adhérents au traitement. La dénervation rénale pourrait s'avérer une solution efficace, voire radicale mais coûteuses pour certains d'entre eux. Une autre voie consiste à étudier le profil psychologique de ces patients, afin de définir une prise en charge intégrant les aspects psychologiques susceptibles d'améliorer la réponse et l'adhésion au traitement.

Sympathectomy --- Randomized Controlled Trials as Topic --- Kidney

Choose an application

• Reference Manager
• EndNote
• RefWorks (Direct export to RefWorks)

Angiotensin 1 converting enzyme (ACE) is essentially responsible for the conversion of angiotensin 1 in angiotensin II as well as regulating blood pressure and vascular remodeling. Elevated serum ACE levels are found in various pulmonary/non-pulmonary and granulomatous/non-granulomatous medical conditions; until 2001, the list of causes of elevated ACE did not include genetic mutations of the ACE gene. Recent studies on the subject found that ACE mutations typically produce very high ACE levels and activities (reaching as much as 10 to 15 times the normal range's upper limit) and that their overall prevalence may be largely underestimated. This review takes advantage of the results drawn from a recent survey on a newly discovered ACE mutation (specifically: the intron 25-IVS25+1G>A (c.3691+1G>A) in two Belgian families. Its main objective was to evaluate the frequency and nature of the different causes of ACE elevation in the Cliniques Universitaires St-Luc as well as offering a decisional algorithm on managing an ACE elevation based on our data and the literature. In this article, a section discusses the historical and current methods used for measuring plasmatic ACE. We included the results of our own retrospective study in order to compare them with the literature. On the whole, our observations corroborate with the published data, sarcoidosis being responsible for two thirds of ACE elevations above 2 times the test's upper limit. Ln this review, we also describe minutely some of other potential causes. Although 427 (out of 4818) of our center's measurements exceed the norm's upper limit of plasmatic ACE (0.5% of all our pACE determinations), we could not identify new proven cases or strongly suspected cases of ACE mutations based on ACE levels and the detailed clinical history. Nonetheless, ACE mutations must come to mind when confronted with very high plasmatic ACE values after the exclusion of common causes; after identification of a new case of ACE mutation, a familial investigation should be set in motion. L'enzyme de conversion de l'angiotensine I (ECA) est essentiellement responsable de la conversion de I'angiotensine I en angiotensine II ainsi que de la régulation de la pression artérielle et du remodelage vasculaire. Des taux élevés d'ECA sont retrouvés dans diverses maladies pulmonaires/non-pulmonaires et granulomateuses/non-granulomateuses ; jusqu'en 2001, la liste des causes d'élévation d'ECA n'incluait pas encore les mutations génétiques du gène de l'ECA. Des études récentes sur le sujet ont mis en évidence que les mutations de l'ECA entraînent typiquement des élévations très importantes du taux et de l'activité de l'ECA dans le sang (allant jusqu'à 10 à 15 fois la limite supérieure des valeurs normales) et que la prévalence globale de ces mutations serait sous-estimée. Cette revue de littérature a été motivée par les résultats d'une étude récente consacrée à l'évaluation d'une nouvelle mutation de l'ECA (spécifiquement : l'intron 25-IVS25+1G>A (c.3691+ lG>A)) dans deux familles belges. Elle a pour objectif d'évaluer la fréquence et la nature des différentes causes d'élévation de l'ECA aux cliniques universitaires St-Luc et de proposer un algorithme décisionnel de prise en charge d'une élévation de l'ECA sur base de ces données et de la littérature. Dans ce travail, une section traitera les méthodes historiques et courantes de dosage de l'ECA plasmatique. Nous y avons inclus les résultats observés dans notre propre étude rétrospective afin de les comparer avec ceux de la littérature. Dans l'ensemble, nos observations corroborent avec les données publiées, la sarcoïdose étant responsable de deux tiers de ces élévations de l'ECA au-delà de 2 fois la limite supérieure.Dans cette revue, les autres causes identifiées y sont également détaillées. Bien que 427 (sur 4818) de nos mesures dépassent la limite supérieure du taux normal d'ECA plasmatique (0.5% de tous les dosages), nous n'avons pas identifié de nouveau cas avéré ou fortement suspect de mutation de l'ECA sur base des taux et de l'histoire clinique détaillée. Les mutations génétiques d'ECA doivent néanmoins être suspectées en cas de valeurs très hautes d'ECA après exclusion des causes plus fréquentes ; après identification de la mutation, une investigation familiale doit être proposée.

Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors --- Review