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Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease characterized by two types of pathological lesions : intraneuronal neurofibrillary tangles, and extraneuronal senile plaques largely composed of amyloid deposits. Although the observed amyloid deposits in AD patients may potentially explain their cognitive deficits, numerous studies indicate that disturbed neuronal activity appears long time before the formation of senile plaques. Recently, the hast laboratory has shown that adenovi ral expression of the neuronal isoform of h u ma n amyloid precursor protein (hAPP) in cultured rat cortical neurons can directly affect the GABAergic neurotransmission by downregulating the expression of KCC2, a neuron-specific potassium-chIoride cotransporter that allows efflux of chloride. ln this work, we show that decreasing endogenous expression levels of APP using a lentivirus coding for a small hairpin RNA against rat APP (APP shRNA) increased KCC2 expression levels in cultured neurons. Moreover, we report that the downregulation of KCC2 by hAPP is independent of hAPP intracellular domain (AICD), hAPP amino-terminal domain or y-secretase activity .Finally; we assessed EGR4 and USF1 expression levels, two major transcriptional regulators of KCC2. We show that expression levels of EGR4 remain unchanged in neurons expressing hAPP, while those of USF1 are downregulated in a similar manner ta KCC2, but only in cortical cells expressing full length hAPP. Taken together, these results suggest that APP plays a key role in regulation of KCC2 expression and therefore influencethe GABAergic neurotransmission. La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative progressive caractérisée par deux types de lésions pathologiques : les dégénérescences neuro fibrillaires intra neuronales, et les plaques séniles extraneuronales composées principalement de dépôts amyloïdes. Bien que les dépôts amyloïdes observés chez les patients atteints de la MA pourraient potentiellement expliquer leurs déficits cognitifs, de nombreuses études indiquent qu'une perturbation de l'activité neuronale apparait bien avant la formation des plaques séniles. Récemment, le laboratoire d'accueil a mis en évidence qu'une expression adénovirale de l'isoforme humaine du précurseur du peptide amyloïde (hAPP) dans des neurones corticaux de rat en culture affecte directement la neurotransmission GABAergique en diminuant l'expression de KCC2, un cotransporteur potassium-chlorure spécifique aux neurones qui permet l'efflux des ions chlorure. Dans ce travail, nous montrons que la diminution des taux d'APP endogène en utilisant un lentivirus recombinant permettant l'expression d'un petit ARN en épingle à cheveux dirigé contre I'APP de rat (APP shRNA) augmente les niveaux d'expression de KCC2 dans des neurones en culture. De plus, nous rapportons que la diminution de l'expression de KCC2 par l'hAPP est indépendante du domaine intracellulaire de l'hAPP (AICD), du domaine amino-terminal de l'hAPP ou de l'activité y-sécrétase. Finalement, nous avons évalué les niveaux d'expression d'EGR4 et d'USFl, deux régulateurs transcriptionnels majeurs de KCC2. Nous montrons que les niveaux d'expression d'EGR4 restent inchangés dans les neurones exprimant l'hAPP, alors que ceux d'USFl sont diminués de la même manière que KCC2, mais seulement dans des neurones exprimant l'hAPP entier. L'ensemble de ces résultats suggère que I'APP joue un rôle clé dans la régulation de de l'expression de KCC2 et influence la neurotransmission GABAergique.

Alzheimer Disease --- GABA Agents --- Sodium Potassium Chloride Symporter Inhibitors --- Amyloid beta-Protein Precursor